3.1 多成分環境腸吸收代謝模型的建立 本問題建立的原型。
4個係數Pblood,Plumen,Pmeta和Preflux分別代表了藥物血吸收能力、腸吸收能力、腸壁細胞代謝能力和腸壁細胞外排能力。
從化學成分的流向而言,包括了三室,分別為腸道室、血液室和腸壁細胞室,按照藥代動力學原理,可以建立三室模型。
3.2 多成分環境下腸吸收影響係數(P影響)概念的提出 多成分環境對單成分腸吸收既可能是促進吸收的,也可能是阻礙吸收的,因而有必要引進2個係數,分別為Pother促吸係數和Pother阻吸係數。但對於一套特定的多成分環境而言,對單成分腸吸收的影響在實驗之前是不確定的,因此,2個係數從理論上必然是同一個係數,隻是表現在數值上的差異。因此,可以將2個係數統稱為一個係數,記為P影響。P影響是一個新的概念,建立計算公式的前提是概念明確,且與研究目的相關。為此,本研究定義P影響為多成分環境下某一單成分吸收(Pm腸)相對於其單成分環境(Ps腸)下的吸收相對變化率。因而可以表示為:
P影響=Pm腸-Ps腸Ps腸=Pm腸Ps腸-1
根據腸吸收係數的混合池模型[18]:
Cin,s-Cout,sCout,s=Ps腸2πrLQ
Cin,m-Cout,mCout,m=Pm腸2πrLQ
Cin,(out)為成分出入口濃度(單位nmol·L-1)。
由上述2個公式相除,得:
P影響=Pm腸-Ps腸Ps腸=Pm腸Ps腸-1=Cin,m-Cout,mCout,mCin,s-Cout,sCout,s-1
若P影響>;0,則為Pother促吸係數=P影響;若P影響<;0,則為Pother阻吸係數=P影響。
多成分環境下腸吸收係數Pm腸,單成分環境下腸吸收係數Ps腸以及影響係數P影響之間的關係為:Pm腸=Ps腸P影響+1。
3.3 多成分環境下腸代謝係數的計算 腸吸收代謝模型,由腸壁細胞向腸道外排的過程對化學成分的含量而言,最終相當於沒有進入腸壁細胞,也沒有進入血液,因而在測定上比較困難,至少難以在同一套實驗體係內完成。因此,建議將這一過程統一考慮為成分在腸道內的流動過程。
基於上述分析,對於本實驗體係而言,化學成分的入口隻有1個,即腸灌流液的輸入,出口涉及3個,一是腸道出口,二是血管出口,三是被腸壁細胞的代謝。根據質量守恒原理,在足夠長的單位時間內,1個入口和3個出口的化學成分總量應該相等。因此,可以得到:
T代謝總量=1 000[(Cin,腸-Cout,腸)Q腸-Q血Cout,血]
Q腸為腸灌流流量(單位mL·min-1);Q血代表血灌流流量(單位mL·min-1);Cin,(out)為成分出入口濃度(單位nmol·L-1);T代謝總量表示由腸壁細胞代謝的成分總量;1 000是考慮灌流流量與濃度單位一致性時產生的,當變量取不同單位時,此數值需要進行相應調整。
代謝係數可以理解為在所有成分中被代謝掉的比例。因此,可以得到:
Pmeta=T代謝總量T流入總量=(Cin,腸-Cout,腸)Q腸-Q血Cout,血Cin,腸Q腸
3.4 多成分環境下腸吸收、血吸收和代謝的影響係數 基於雙灌流實驗法,可以按照與上一部分相同的形式定義多成分環境的影響係數。
①多成分環境對腸吸收的影響:
P腸,影響=Pm腸-Ps腸Ps腸
若P腸,影響>;0,則為Pother腸,促吸係數=P腸,影響;若P腸,影響<;0,則為Pother腸,阻吸係數=P腸,影響。
②多成分環境對血吸收的影響:
P血,影響=Pm血-Ps血Ps血
若P血,影響>;0,則為Pother血,促吸係數=P血,影響;若P血,影響<;0,則為Pother血,阻吸係數=P血,影響。
③多成分環境對腸壁細胞代謝的影響:
Pmeta,影響=Pmmeta-PsmetaPsmeta
若Pmeta,影響>;0,則為Pothermeta,促吸係數=Pmeta,影響;
若Pmeta,影響<;0,則為Pothermeta,阻吸係數=Pmeta,影響。
4 小結與討論
對於多成分屬性的中藥口服進入腸道後,藥物成分的化學結構、溶解性、滲透性、以及胃腸道生理環境、藥物相互作用等這些影響藥物吸收代謝的因素就顯得更為複雜[19],這也是目前多成分藥物腸吸收及代謝機製研究難度較大的原因,如何定量描述多成分腸吸收代謝情況是亟待解決的問題[20]。雖然已有的腸吸收代謝算法以及實驗模型,大部分仍然可以應用於多成分藥物中某單一成分的腸吸收代謝研究,但多成分藥物有其自身特點,不能將這些理論直接使用在整個多成分體係上,這樣不符合實際。
作者團隊針對現有單成分吸收代謝算法的不足,在借鑒係統和整體思想[21]的基礎上,針對每一研究目標成分,將多成分體係分成研究對象(單一成分)和影響因素(其他多成分整體)兩部分,綜合評價影響因素對該成分的影響,將多成分環境的影響量化。基於此,本研究設計了多成分藥物腸吸收算法及係數P影響,更加準確的評價多成分藥物腸吸收代謝情況。
多成分環境下,影響係數(P影響)反映了多成分藥物環境對其中某一單成分藥物吸收代謝的影響作用及影響強度。通過P影響可以明確在某一特定多成分環境下,各成分對藥物腸吸收代謝的貢獻作用及程度,複雜體係中藥物成分之間的吸收代謝作用聯係;定量描述腸道對藥物吸收代謝作用的影響;在多成分藥物和單成分藥物腸吸收代謝之間架起相互聯係的橋梁,將藥物腸吸收代謝基本方程應用到多成分環境中的同時,突出了多成分藥物的特點;簡化了多成分藥物腸吸收代謝問題。因此P影響可以作為探究多成分藥物腸吸收代謝過程的一個重要參數,並有待於進一步研究。
在實際研究中,對於成分明確的多成分藥物,例如用於治療哮喘病的Advair和治療艾滋病的Combivir[22],通過控製一定的條件,可以相對容易的測定P影響。但是對於中藥多成分複雜體係而言,測定未知成分仍舊相當有難度,故P影響的測定值應該將具有標準品的已知中藥成分作為研究目標,將其他成分包括未知成分的總體列入環境影響考察。
P影響的意義和作用在於開創了將具體成分置於總體多成分環境中考察其實際吸收特征的方法,通過單一成分環境的參數與多成分參數的比較而評價影響因素的大小。P影響反映出腸吸收代謝情況的變化,可以作為設定給藥途徑、選擇劑型及調整處方組成的重要依據[23],可以從控製藥物溶出的部位、速度以及藥物在吸收部位的停留時間等角度,提高製劑的生物利用度,有利於新藥設計和劑型的改進[24]。P影響作為體內生物效應研究的重要參數,可以驗證中藥開展生物藥劑學分類係統中用體外滲透性比較研究代替體內生物等效性研究[25]的可行性,為中藥開展生物藥劑學分類係統研究提供論證依據。
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