多成分藥物腸吸收代謝數學算法的設計與分析
中藥生物藥劑學分類係統專題
作者：董玲 項佳媚 王耘 鄔瑞光 唐明敏 孫墨涵
[摘要] 生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system，BCS）中的滲透性評價主要指向腸吸收問題，相對於單一成分藥物，在中藥生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica，CMMBCS）構建中，多成分環境下的某單一成分吸收代謝受到多成分體係的影響而更為複雜，亟需適當的數學模型進行描述。作者團隊在借鑒已有單成分腸吸收代謝數學算法的基礎上，設計了多成分藥物腸吸收代謝數學算法，提出參數P影響（多成分環境下某一單成分的吸收代謝相對於其單成分環境下的吸收代謝相對變化率）來反映多成分體係對其中某一單成分的吸收代謝影響，突出了多成分環境下藥物腸吸收代謝的特點，為中藥生物藥劑學分類係統的構建奠定基礎。
[關鍵詞] 中藥生物藥劑學分類係統；多成分藥物；數學算法；腸吸收代謝；滲透係數
[收稿日期] 2014-07-18
[基金項目] 國家自然科學基金項目（81473362）
[通信作者] *王耘，教授，博士生導師，主要從事係統生物學與組合藥物設計研究，Tel：（010）84738609，E-mail：
[作者簡介] 董玲，副研究員，碩士生導師，主要從事新劑型給藥係統研究，Tel：（010）64286245，E-mail
藥物的滲透性評價是生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system，BCS）的分類依據之一。但BCS主要針對單一化學成分藥物，其應用存在局限性，並且，在單一成分藥物的毒副作用和抗藥性問題[1]的現實下，亟需將研究擴展到多成分藥物領域。中藥生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）正是應對多成分藥物研究的解決方案，針對滲透性評價提出符合多成分特點的設計。作為多成分藥物代表的中藥，在口服給藥的情況下，腸道為大多數藥物吸收代謝的主要部位[2]，滲透性研究則主要指向腸吸收問題，同時因多成分影響，吸收並發代謝問題更為凸顯。所以本研究定位於根據多成分藥物特點設計對應的腸吸收代謝綜合數學算法，更便於多成分屬性的中藥進行滲透性研究。
關於藥物腸道吸收代謝數學算法，前輩學者已經提出諸多理論，並建立了多種模型，初步揭示了藥物腸吸收代謝過程，解釋了腸吸收代謝過程中藥物成分量的變化，提出了很多標誌性參數。但是這些理論和模型主要建立在單成分藥物實驗的基礎上，對於中藥這一多成分體係而言，其腸吸收代謝相對於單成分化藥要複雜的多，要考慮的具體影響因素也難以一一闡明[3]。目前多成分藥物腸吸收代謝研究正處於初步發展階段，並未見有關多成分腸吸收代謝算法係統的理論和分析。本研究針對多成分之間相互影響腸吸收代謝而開展其計算方法探索性研究以供交流探討。
1 多成分藥物吸收代謝特點
1.1 相對於單成分藥物而言，多成分藥物的吸收有3個特點 第一，腸吸收過程中，多成分間存在吸收抑製或促進作用。多成分藥物在口服用藥時，可能存在共用轉運蛋白的競爭。轉運蛋白被誘導或抑製從而引起吸收增加或者減少等現象。例如癸酸鈉可促進小檗堿在小腸中從黏膜側向漿膜側的轉運，顯著提高小檗堿的小腸吸收[4]。
第二，腸吸收過程中，一些成分會發生腸壁代謝（gut wall metabolism），如果同時存在作用於腸壁細胞代謝酶的成分，就會出現基於代謝酶誘導、抑製等因素引起的多成分吸收變化。此外，一些影響腸道菌群活性的成分可間接激活菌群代謝酶，使其他成分在吸收前快速代謝而不被吸收。
第三，腸吸收過程中，有些成分會對腸道環境產生影響，從而影響其他成分的腸吸收。例如一些成分會引起腸道pH的改變[5]，抑製外排蛋白的功能[6]等。
總之，相對於單成分藥物不受其他成分影響，吸收過程隻與本身性質以及體內吸收環境有關的吸收特征，多成分藥物吸收具有鮮明的特點。因為在多成分環境下，某一成分的存在具有直接或間接影響其他成分吸收的可能性。例如小檗堿、掌葉防己堿、藥根堿和黃連堿的腸吸收可被環孢素和維拉帕米所增強[7]。
1.2 相對於單成分藥物，多成分藥物的代謝具有多種酶和多種成分的交叉作用 多成分藥物中某些成分可同時被多種酶代謝，而針對於某一種酶，又有多成分競爭的現象。所以，具體某一成分可發生多種酶在腸吸收過程中並發多種代謝的情況。同時，具體某一種酶可催化多種成分的代謝反應，而出現多成分間代謝競爭，例如黃酮木脂素、水飛薊素、貫葉金絲桃素、雙芹菜苷元等都可抑製CYP3A4的活性[8-9]。此外，某些成分除了酶底物角色外，還具有藥酶的抑製或誘導等作用，從而影響到其他成分的代謝。尤其不能忽視的一點是，多成分藥物服用後在腸內吸收的過程中，經曆的腸道酶代謝、腸道菌群代謝、腸壁細胞代謝的過程也很複雜，各種作用交叉纏繞在一起。
2 多成分藥物腸吸收代謝數學模型提出的基礎
2.1 藥物腸吸收數學算法 1974年的文獻中[10]，采用單向灌流腸吸收模型，推導出了首個腸吸收方程。
dCdx=-2πrPeffCQ
C為灌流的藥物濃度（單位μmol·L-1）；x為灌流液在腸內具體的位置（單位cm）；r為空腸內徑（單位cm）；Peff為有效滲透係數（單位cm·s-1）；Q為灌注速度流量（單位cm3·s-1）。
基於此方程，目前常用動物實驗中的關於腸吸收特征參數的公式主要有：
①離體翻轉腸囊法腸滲透性表觀吸收係數Papp（單位cm·s-1）。
Papp=ΔQΔt2πrL·C0
ΔQΔt為一定時間內腸囊內藥物成分質量的變化率（單位nmol·s-1）；L為灌流腸道長度（單位cm）；C0為孵育藥液成分初始濃度（單位μmol·L-1）。
②在體單向腸灌流法腸有效滲透係數Peff[11]（單位cm·s-1）。
Peff，rat=-Q·lnCoutCin2πrL
Cin和Cout分別為流進腸的藥物濃度和流出腸的藥物濃度（單位μmol·L-1）。
大鼠單向腸灌流法常采用大鼠腸不吸收標記物灌流法和腸灌流重量法對水分吸收及腸吸收算法進行校正，可以相對準確的評價實際腸道吸收情況[12-14]。
③腸吸收速率常數Ka，rat，gra。
Ka，rat，gra=1-CoutCinQV
V為體積：πr2L。
2.2 藥物腸代謝數學算法 藥物腸代謝相比於肝代謝研究較少，腸道代謝模型通常分為體內和體外模型。在1982年文獻中首次對腸代謝體內和體外模型的算法及關係進行了研究和討論[15]。
①對於體內模型
Eg=1-AUCpoAUCpv[16]
Eg為藥物腸提取率（%）；AUCpo，AUCpv分別為藥物在t時間段內通過口服給藥和門靜脈灌流的藥物隨時間減少狀態下的藥時曲線下麵積。
②對於體外模型
Eg=ClintfuQ+Clintfu
Clint=VmaxKm
Q為腸黏膜血流速（單位mL·min-1·kg-1b.w）；fu為未與血液結合的藥物成分比例；Vmax為單位質量腸的最大代謝速率（單位nmol·min-1·g-1i.w）；Clint為內在清除率（單位mL·min-1·kg-1b.w）；Km為米氏常數（單位μmol·L-1）。
藥物腸代謝由於測定的難度較大，對於這部分的算法還有待於進一步研究。
3 多成分藥物腸吸收代謝數學算法
目前對中藥的腸吸收代謝研究主要針對其中已知的有效成分。影響藥物腸吸收代謝的主要因素為藥物流經腸道的流速、藥物的濃度、流經時間等[17]。成分濃度梯度變化受到胃排空速率、腸道內流體速率、藥物腸吸收速率及藥物隨腸道擴散程度等多種因素影響。在這些點上，無論是在多成分環境下，還是在單成分環境下，並無本質上的區別。
在多成分環境下，可以借鑒現有的數學模型對某一成分的腸吸收代謝過程進行定量評估。無論是單成分還是多成分藥物，經過腸道的吸收代謝後，藥物成分濃度都會發生改變，且濃度的改變同樣可以反映藥物成分腸吸收代謝的情況和程度。因此，目前在單成分腸吸收代謝研究中應用較多的實驗方法和技術，也可以借鑒應用到多成分藥物的研究中。但是，多成分藥物有著完全不同於單成分藥物的腸吸收代謝特點，多成分藥物中的每種成分都處在多成分環境中，成分間存在著複雜的相互作用，每種成分的吸收代謝都受到其他成分直接或間接的影響。現有的算法中，並沒有體現出由多成分環境引起的變化，若僅通過某些單體成分的吸收代謝數學特征來闡明多成分藥物的吸收代謝情況，就忽略了其他成分產生的影響，則不能客觀真實地反映多成分藥物在體內的吸收代謝特點。因此，現有的數學模型在多成分腸吸收代謝的應用中存在明顯的局限性。
基於多成分藥物吸收代謝不同於單成分化藥的特點分析，以及對已有腸吸收代謝算法的借鑒和拓展，作者團隊在多成分藥物腸吸收代謝數學算法模型方麵提出新的方法。