多成分體係下中藥生物藥劑學分類係統的構建分析
中藥生物藥劑學分類係統專題
作者：劉洋 隗麗 董玲 朱美玲 唐明敏 張雷
[摘要] 基於中藥的多成分特點，借鑒化藥領域的生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system， BCS）理念、方法和技術，提出了中藥生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica，CMMBCS）的科學框架。在學術思想闡述和理論分析的同時，構建了基於多成分層次差異比較法和中藥整體CMMBCS研究法的方法流程，明確了該係統用於揭示中藥多成分吸收的相互影響及相關機製的基礎性作用，也為提高中藥質量標準和開發中藥新藥提供了新的思路和方法。
[關鍵詞] 生物藥劑學分類係統；中藥生物藥劑學分類係統；構建分析
[收稿日期] 2014-07-18
[基金項目] 國家自然科學基金項目（81473362）
[通信作者] *董玲，副研究員，碩士生導師，主要從事新劑型給藥係統研究，Tel：（010）64286245，E-mail
[作者簡介] 劉洋，副教授，碩士生導師，主要從事藥物代謝研究，Tel：（010）84738629，E-mail
口服給藥是臨床治療的主要途徑。口服固體即釋製劑在服用後，都會經曆崩解、溶出、溶解後吸收的過程，雖然中醫臨床最常用的湯劑以液體形式使用，但其中成分也多數通過吸收而進入機體發揮療效。然而藥物中成分吸收的過程需克服多重屏障才能入血後分布到組織器官而發揮作用[1]。基於藥物成分在胃腸道的吸收主要受其溶解性和腸滲透性影響的觀點，Amidon等提出了生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system，BCS）[2]的科學框架。用BCS理論來預測藥物在胃腸道內的吸收並確定其限速步驟，進而考察體外溶出試驗與體內吸收的相關性，以此確定是否可對口服固體即釋製劑進行生物等效性豁免，在國外監管機構中應用廣泛[3]，但其研究與分類對象常適用於單一成分的化學藥品。
伴隨全球回歸自然、崇尚天然藥物潮流的興起，中藥成為繼化學藥物、生物製品後最具發展前景的藥物[4]。但目前中藥生物藥劑學的發展相對緩慢，國內外與中藥相關的BCS研究亦較少。已報道的有關中藥的BCS實驗性研究，其對象為中藥內含單體成分[5-6]，並未將中藥多成分複雜環境的影響納入到研究之中。考慮到中藥多成分屬性，前輩學者提出了“中藥成分生物藥劑學分類係統”[7]、“中藥組分生物藥劑學分類係統”[8]等概念，前者從單一成分具體研究點方麵提出見解，對中藥BCS研究有一定參考意義，而後者雖以中藥整體開展BCS研究，但僅對中藥組分及組分性質的評價指標“離散度”重點闡述，而將中藥的本質多成分體係落實到BCS分類的內容涉及不多。
總體而言，現有中藥領域的BCS研究尚無明確的學術思想、相關理論及研究方法，本研究在前期理論分析和實驗探索[9-10]的基礎上，借鑒BCS的科學框架和分類要素，按照中藥多成分複雜體係的特點，構建屬於中藥的生物藥劑學分類係統，從中藥多成分吸收角度提出相關的學術思想、基本理論和研究方法。
1 中藥生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）的構建
1.1 構建背景及可行性
1.1.1 中藥的多成分本質屬性
除了中藥一類新藥外，無論是單味中藥材還是中藥複方，臨床過程的本質是多成分對機體的綜合作用，因此中藥本身為多成分體係。中醫理論下，眾多學者就多成分物質基礎臨床療效的闡述，提出了“證治PK假說”、“中藥複方霰彈理論”、“直接物質基礎”、“功能組分”、“‘一二三四’廣義成分論”等多種理論和研究方法，為多成分藥效物質基礎的研究奠定了基礎[11]。現代醫學生物學理論下，中藥多成分顯效研究由經典的拆方組方研究方法、血清藥理學和血清藥物化學等方法發展延伸到分子生物學、代謝組學等領域，並從不同維度完善和發展[12]。而多成分藥物研究[13]，尤其是多成分藥物代謝研究的興起[14]，除多成分多靶點的作用被揭示外，更注重將具體的每一中藥成分置於多成分環境中開展研究，並注重因成分間相互影響所引起的臨床療效表達和作用機製闡述。同時，亟待解決的多成分體外實驗與吸收代謝後體內靶點的相關性問題，多成分到達靶點治療的動態過程及成分靶點配伍和靶點分布問題，都需要以多成分為整體開展研究。
1.1.2 中藥BCS研究的難點
雖然BCS被廣泛應用於化藥的研究，但中藥的特殊性在於每種中藥成分處於被其他成分影響的多成分環境中，受其他成分影響可能改變其溶解性和滲透性。在多成分環境下，溶解性和滲透性一旦改變，化學成分的BCS歸屬也隨之改變，顯然化藥的BCS不完全適用於中藥。同時，由於中藥區別於化藥的特殊性與其多成分的複雜性，及由此引起的安全性、穩定性和生物利用度等問題，更使得研究工作量大、周期長、投入多，均為中藥進行BCS的研究帶來諸多困難。
1.1.3 構建的可行性及意義
作為多成分屬性的中藥，其口服吸收進入機體的基本過程與化藥並無差別。中藥的藥效物質基礎是其所含的化學成分，除直接作用外，口服吸收進入血液而發揮療效的成分眾多，但中藥成分吸收的本質屬性是成分的溶解性和滲透性，而多成分環境下的中藥成分溶解性和滲透性變化是可測的。由此提示構建中藥生物藥劑學分類係統是可行的。
借鑒化藥BCS理念、方法和技術，開展符合多成分特點的中藥生物藥劑學分類係統的研究，不僅可對中藥口服吸收性質進行係統科學地論述，也可揭示中藥多成分環境下的作用特點、規律及其療效機製，為闡明中藥科學問題提供參考和支持。
1.2 中藥生物藥劑學分類係統（CMMBCS）的概念及特點
1.2.1 概念
本研究鎖定中藥多成分吸收相互影響的科研方向，首次提出“中藥生物藥劑學分類係統（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）”，它是指中藥口服使用時，根據其內含成分的水溶解性和腸滲透性，對中藥進行分類的一種科學框架或方法。
1.2.2 特點
由於藥物在模擬腸道環境不同釋放介質中的溶解度及其溶出度間有直接的關係，根據溶解度即可預測藥物的溶出度性質，故在生物藥劑學研究中可有針對性的開展溶解度和滲透性2個指標的研究。鑒於中藥為多成分複雜體係，CMMBCS研究分為定性和定量2個層次進行：在多成分環境下，在定性鎖定可吸收成分的基礎上，定量測定可吸收成分的水溶解性和腸滲透性數據從而進行科學歸類，同時通過建立溶出度和溶解度的關聯關係而完善CMMBCS。
BCS的分類歸屬是單一成分在不受其他成分影響的環境下測定的，而可依據溶解性和滲透性分類的不止是單成分，還包括多成分。CMMBCS的分類歸屬是由其自身性質和所處多成分環境共同決定的，既要考慮成分自身的溶解性和滲透性，即BCS分類歸屬，還要考慮成分自身受其他成分影響（比如：增溶、外排轉運蛋白抑製或誘導）而造成的溶解性和滲透性變化，即CMMBCS分類歸屬，這也是CMMBCS與BCS之間存在差異的原因。本研究將化藥BCS的單一成分研究層麵，擴展到中藥多成分層麵；將中藥由多成分研究層麵，擴展到中藥整體研究層麵，這也是CMMBCS突出特點及優勢之處。
2 CMMBCS研究思路與方法
2.1 多成分環境下CMMBCS研究
2.1.1 理論基礎
2.1.1.1 圍繞BCS的吸收研究為核心 BCS在生物藥劑學的研究範圍中指向藥物吸收，並通過影響藥物吸收的溶解性和滲透性2個主要因素將藥物進行科學分類。CMMBCS貫徹BCS以吸收為核心的分類理念，同時結合中藥臨床療效實際，按照中藥多成分複雜體係的特點，以“溶解性”和“滲透性”作為實驗內容和數據依據。