這時陝西的共產黨員約有400名左右，為適應革命形勢發展的需要，中共北方區委和李大釗強調陝西黨組織的“工作亦應統一起來”。並決定派耿炳光為臨時特派員指揮全陝黨的工作。1927年2月，經中共中央決定正式成立了黨的陝甘區委，由中央直接管理與指導。耿炳光任書記，李子洲、魏野疇分別負責組織和宣傳工作。3月，他們主持召開了中共陝甘區委第一次代表大會，通過了《陝甘區目前工作計劃》，指出過去黨的工作存在的缺點，提出“黨的工作原則是工作集中”，要求“黨到農民中去”。加強了黨的領導作用後，陝甘地區的革命形勢有了新的發展，黨團組織遍及兩省的四十多個縣市，農民運動蓬勃發展，在整頓和改造駐陝國民軍的工作中也取得了明顯成效。
正當陝甘地區革命形勢向前發展的時刻，蔣介石在上海發動了“四·一二”反革命政變，奉係軍閥張作霖遙相呼應，在北京殺害了李大釗等革命誌士。風雲驟變，形勢開始逆轉。但李子洲和區委同誌堅持鬥爭，冷靜應付局麵。在黨組織的號召下，陝甘地區掀起了聲討蔣介石和奉張的鬥爭。5月5日，李子洲等領導西安各界數萬群眾舉行紀念“五一”、“五·五”暨聲討蔣介石反革命罪行的大會，並參加會後的群眾示威遊行，反帝、討蔣的口號聲震西安古城。
同年7月，武漢政府追隨蔣介石背叛革命，轟轟烈烈的大革命失敗了。陝西地區同樣彌漫著白色恐怖。原來在國民軍、政權機構以及文化教育界工作的共產黨人，在“清黨”的名義下被驅趕出來，史可軒、劉含初等著名共產黨人被殺害，李子洲等被通緝，綏德四師也被軍閥井嶽秀勒令解散。
麵對這嚴重的白色恐怖，李子洲臨危不懼，在惡劣的環境下堅持黨的工作。1927年7月，中共陝甘區委改組為陝西省委，李子洲仍任常委兼組織部長。由於白色恐怖的到來，省委雖向中央提出當前措施的報告，但未能得到中央的指示，為溝通與中央的聯係，決定派李子洲赴武漢向中央請示工作。8月間，李子洲化裝成商人，秘密抵達武漢。他與已轉入地下的中央接上關係後，代表省委起草了《關於陝西工作開展問題向中央的請示》報告，對大革命失敗後陝西的局勢和馮玉祥國民軍的情況作了詳細彙報，對今後的工作方針，報告了省委議定的臨時計劃，要求中央對陝西今後工作的大方針決定示知，省委將據此研究詳細計劃；同時根據在陝工作的主要負責人已暴露的情況，要求中央派得力幹部赴陝工作。在中央與李子洲的談話中，他還詳細報告了陝西的政治、黨的組織和農民運動的情況。在這次談話中，他對陝西農民的生活狀況和農民的武裝作了比較深入的分析，提出當前發動農民鬥爭的口號是“打倒土劣貪汙，不過鬥爭要鄭重一點，有點勝利即可結束，不要遭大損失”。臨時中央指示目前陝西的工作任務是“推翻馮（玉祥）的統治”，“在民眾的基礎上來形成反馮勢力”；要在主要縣份組織暴動，為此，要深入到農村中去，要以農民群眾為基礎；在組織上要“改變黨員的質量和成分”，洗刷消極分子，在鬥爭中吸收積極分子入黨，加強黨的領導機關等等。這時正值中央召開了“八七”緊急會議，提出了武裝反抗國民黨反動統治和實行土地革命的總方針，於是，李子洲攜帶著“八七”會議的文件和中央對陝工作指示的精神返陝。
李子洲於9月初返抵西安後，即投入籌備召開省委擴大會議的工作。9月下旬，由省委書記耿炳光主持召開了陝西省委擴大會議，李子洲在會上傳達了“八七”會議的文件和臨時中央對陝西工作的指示精神，會議經過討論通過了《政治形勢與工作方針決議案》及關於黨的組織工作、農民鬥爭和軍事運動等決議案。會議指出今後陝西黨的工作，是“要在土地革命政綱之下，加緊農村中的階級鬥爭，準備總暴動”；確定“在西北培植革命的軍事基礎”，“是黨在陝西的特要任務”；指明要“積極地用各種方式武裝農民，並予以簡單適用的軍事訓練，保存農民的武裝”，並強調“必要時亦可上山”。會議根據“八七”會議精神，提出了“黨到農村中去”，“黨到軍隊中去”，作為陝西黨組織今後工作發展方向的動員口號。會議總結了大革命時期陝西地區黨的工作，聯係檢查了陳獨秀右傾機會主義在陝西的影響及其危害，對陝甘區委主要負責人的工作提出了批評意見。李子洲在會上對過去的工作進行了全麵客觀的分析，既嚴肅指出陳獨秀錯誤對陝西的影響，並主動承擔責任，作了自我批評；同時又實事求是地指出陝西地區黨在過去的工作中仍然取得很大成績，這是應當肯定的。他針對那種因個別領導人犯了錯誤而全盤否定黨組織工作的錯誤傾向，強調開展批評時應當注意：“第一，須顧及當時當地的事實，就是不要信口批評；第二，須正確，就是不要過火；第三，不可忽視了主觀的力量，就是不要以為過去的黨等於沒有，狗屁不值。”會議仍選舉耿炳光任省委書記，李子洲任省委常委兼組織部長、軍委書記。
會後，李子洲和省委大力抓了各地黨組織的恢複和整頓工作。他們派幹部分赴各地，經過艱苦的工作，如關中的長安、三原、渭南、臨潼、藍田、蒲城和陝北的綏德、米脂、葭縣、吳堡、清澗、神木、榆林、三邊、安定、延安、延長、延川等縣都先後恢複了黨的組織。1928年春在綏德召開了陝北第一次黨代表大會，成立了中共陝北特委。這就為發動農民武裝鬥爭作了最重要的組織準備。
這時，李子洲以主要精力貫徹“八七”會議的決定，策劃陝西地區的武裝起義。1927年3月間，軍閥井嶽秀將讚助革命的石謙旅長誘殺，石部官兵情緒激忿，要求複仇。在石旅工作的李象九、謝子長等共產黨員聽了“八七”會議精神傳達後，按照省委部署準備起義。9月間，井嶽秀密謀將李象九營從清澗調往延安，謝子長連從安定開赴宜川，以乘機聚而殲之。正在陝北巡視工作的唐澍、白樂亭與李、謝研究了上述緊急情況後，及時向省委作了報告。主持省委軍委工作的李子洲獲悉後，當即指示：敵人陰謀已經充分暴露，部隊決不能坐以待斃，應立即行動，舉行暴動。並要求綏德、延安的黨組織選派黨員到李象九營加強力量。根據省軍委的決定，成立了以唐澍為書記的陝北軍事委員會，領導武裝起義。10月12日，在“為石旅長複仇”的口號下，舉行清澗起義，攻下延川、延長，不久占領宜川。由於對敵人可能的增援估計不足，部隊對今後行動方針又發生分歧，以致部隊滯留宜川，派唐澍向省委彙報。李子洲為援助起義部隊，曾代表省委決定派我黨掌握的許權中旅和甄壽珊師一部北上，彙合起義部隊在延安、宜川一帶建立軍事根據地，組織革命委員會堅持鬥爭，但當唐澍離開不久，井嶽秀即派大軍圍攻，起義部隊被逼退大南川，損失嚴重。在內部發生嚴重分歧的情況下，共產黨員和意誌堅強的官兵堅持鬥爭，經過整編，再次舉行起義，正式舉起革命旗幟，組成西北工農革命軍第一遊擊支隊，唐澍為總指揮，轉戰清澗、安定一帶，不久遭強敵襲擊，遂告失畋。
為了進一步推動陝西地區的武裝鬥爭，李子洲和省委精心策劃，進行多方麵的準備工作。1927年10月，李子洲與省委秘書長劉繼曾一道為省委起草《第五號通告》，提出要在農村“恢複農民協會，組織農民，在戰爭中奪取炮彈武裝自己”，發動農民開展“抗糧、抗捐、抗稅”，進而“領導農民奪取政權”。在省委內部，李子洲既反對那種認為西北農民落後、反對進行武裝鬥爭的錯誤觀點，同時也反對不顧客觀條件、盲目主張普遍舉行武裝起義的“左”的情緒，主張要積極地做好武裝起義的準備，善於利用敵人矛盾，發展自己的力量。1928年1月，省委會議決定改組省委領導機構，撤銷思想右傾的耿炳光的書記職務，選舉潘自力任省委書記（原任西安市委書記）。2月潘去上海參加中央會議，李子洲代理書記。
經陝西省委決定，首先組織渭（南）華（縣）起義。李子洲親自負責籌劃工作。當時駐紮渭華附近的商洛山區的許權中旅，是以原來史可軒領導的中山軍事政治學校學生為基礎的、由我黨領導的一支部隊，省委先後派劉誌丹、謝子長、唐澍等到許旅加強領導力量。3月，潘自力帶回中央批準渭華起義的行動計劃回陝。這時，陝軍李虎臣乘馮玉祥主力部隊離陝之機，率部進攻馮軍駐西安的宋哲元部，並調許權中旅進攻潼關配合作戰。在這種情勢下，李子洲與省委決定迅速擺脫李虎臣的控製，立即舉行渭華起義。5月初，許權中、劉誌丹、唐澍等率領該旅到渭華地區，與當地農民暴動相結合，舉行武裝起義，將所部改編為西北工農革命軍，唐澍任總指揮，劉誌丹任軍事委員會主席，許權中為總顧問兼騎兵分隊長。起義部隊在渭南地區建立了蘇維埃政權。國民黨隨即派重兵“圍剿”，經過一個多月的激烈戰鬥，終因力量懸殊而告失敗。唐澍在碾子溝戰鬥中英勇犧牲。
清澗、渭華起義雖然先後失敗，但積累了黨領導武裝鬥爭的經驗，鍛煉了一批從事武裝鬥爭的幹部，為日後陝北革命根據地的建立奠定了良好基礎。
盡管鬥爭的環境日益險惡，加上李子洲積勞成疾，病痛纏身，但他仍然充滿必勝的信心，以無比堅強的毅力，繼續抱病戰鬥。1929年1月底，陝西團省委書記馬雲藩被捕叛變，省委機關遭到破壞。2月2日深夜，李子洲和黨團省委的其他負責人劉繼曾、徐夢周、李大章、劉映勝等落入敵手。敵人妄想從這些負責人口中獲取我黨機密，對李子洲等采取嚴刑相逼、軟硬兼施等等卑劣手段。李子洲英勇不屈，冷眼相對，他把敵人的審訊變成宣傳我黨宗旨的場所，把敵人的牢獄變成團結、教育難友的學校，使敵人一無所獲。
時任國民黨陝西省政府主席的宋哲元曾親自出馬，想“說服”李子洲放棄自己的信仰，在《中共黨史人物傳》的李子洲篇中曾記載了這次見麵的情景：
宋哲元裝模作樣地說：“李先生，你好！我來看望你們了！”子洲怒目而視，冷冷地回答了一句：“謝謝！”宋哲元又問：“李先生，你相信什麼主義呀？”子洲昂然答道：“我相信列寧主義！”宋反問：“信仰列寧主義有什麼好處？”子洲理直氣壯地回答：“列寧奉行共產主義，反對剝削和壓迫。他一生為人民謀利益，絲毫不顧自己。他領導俄國革命成功，是一個偉大的人物。”宋哲元無言對答，調轉話題，又以威脅的口吻問：“李先生你怕死不怕死？”子洲巧妙地回答說：“古人言，死生由命，富貴在天嘛！”宋哲元碰了一鼻子灰，露出一副窘相，繼而又說：“我如果把你釋放了，你還幹不幹共產黨的事？”子洲坦然地回答：“你們是不會釋放我的！”宋哲元束手無策，半響說不出話來。
在敵人的折磨和摧殘下，李子洲的病體日見衰弱。他時刻以黨的事業為重，慮及黨的經費極端困難，婉言謝絕組織的照顧。他通過受他人格感動的看守和獄外友好人士的幫助，給在家鄉的妹妹登嶽寫信，坦然表示：“我不怕死，我一個人犧牲了，還有更多的人活著，將來的社會是光明的，不要為我傷心掉淚”。充分表達了一個共產主義戰士完全徹底為人民的無私無畏的革命精神，和對祖國的光明未來、共產主義的事業充滿了堅定不移的必勝信念。在李子洲生命垂危之際，在獄中難友一再憤怒要求下，敵人才被迫派衛兵要為他卸去沉重的腳鐐，李子洲對此隻輕蔑地說了聲：“不用了！”
1929年6月18日，李子洲在獄中不幸病逝，年僅37歲。
為了緬懷這位偉大的共產主義戰士，1941年5月，中共綏德地委根據廣大人民群眾的願望和要求，在烈士家鄉綏德縣建立了紀念碑。翌年9月，又將綏德縣立圖書館更名為子洲圖書館，毛澤東、朱德親筆題字，高度評價了李子洲的革命功績。1944年2月，中共中央西北局和陝甘寧邊區政府決定，劃綏德縣西部地區為子洲縣，並新辟了李子洲烈士陵園，以誌紀念。
（《北大英烈》第2輯，北京大學出版社）