這場足以影響古代世界進程的戰爭發生在馬其頓國王亞曆山大和波斯的大流士三世之間，在大流士三世伊蘇戰敗以後，亞曆山大轉而進軍腓尼基和埃及。公元前332年8月，推羅城陷落，波斯海軍主力腓尼基艦隊投降，這標誌著波斯海軍的瓦解和蒙農戰略的流產。亞曆山大給了大流士三世將近兩年的時間重整旗鼓，而後者充分利用這段時間重建波斯軍隊。
盡管大流士三世精心準備，並占據各方麵的明顯優勢，他最終還是不可思議地輸掉了高加米拉戰役，也輸掉了他的帝國。事實上，彪炳戰史的高加米拉戰役言過其實，並不能算做亞曆山大最耀眼的傑作，因為早在開戰以前，大流士三世就敗局已定。
天意難違
公元前331年9月初，亞曆山大在完全平定埃及以後，終於率領大軍從敘利亞北部進入兩河流域，向波斯腹地進軍。經過兩年征戰，亞曆山大此時控製了孟菲斯、薩狄斯、大馬士革等名城，財力已是極其強大。他將大量金銀運回馬其頓，用來招募更多的部隊。大約一萬五千增援部隊在亞曆山大東征途中趕來會師。這樣高加米拉戰役之前亞曆山大的兵力有所增強，總共將近五萬人。其中步兵有四萬人，包括重裝步兵一萬八千人；騎兵七千人，包括近衛騎兵兩千人。
和二百多年以後進軍波斯的克拉蘇不同，亞曆山大選擇行軍路線時非常謹慎，他渡過幼發拉底河以後並沒有立刻南進，而是繼續向東渡過底格裏斯河，然後沿著庫爾德山脈南行，這樣就避開了幼發拉底河上遊的沙漠地區。為了保障自己的後勤補給線，亞曆山大在行軍路線上築城三座，並部署了衛戍部隊。馬其頓大軍一路上都有波斯輕騎遠遠跟隨，不用說那是大流士三世的偵察部隊。波斯王顯然想誘敵深入，馬其頓大軍安然無恙渡過兩河，沒有遭遇任何抵抗。大流士三世這個策略相當務實，波斯軍隊有數十萬眾，糧草消耗驚人，離巴比倫越近後勤供給的壓力就越小；相反馬其頓軍隊勞師襲遠，越深入兩河流域腹地，後勤供給的壓力就越大。
同伊蘇戰役前指揮若定、成竹在胸的那個波斯王相比，此時的大流士三世儼然判若兩人。伊蘇戰役的失敗固然嚴重動搖了大流士三世的聲譽，包括太後、王後和王子在內的所有王室成員落入敵手，這對大流士三世的自尊心和榮譽感有致命的打擊。
亞曆山大敏銳地察覺到這一點，他將波斯王室一直帶在身邊當做人質，並以禮相待。在高加米拉戰役序幕階段的一係列心理較量當中，亞曆山大以征服者居高臨下的姿態，傲慢地兩次拒絕波斯王割地賠款贖回人質的建議。高加米拉戰役前夕的大流士三世內心承受著巨大的壓力，寄希望於一場決戰來挽救自己的帝國、家人和尊嚴，這必須是一場光明正大、完美無缺的勝利，因為任何瑕疵都將使大流士三世無法洗盡恥辱，完成自我救贖。
然而在高加米拉戰役前發生的一起天文現象，就已經預示了這場戰役的結果。在戰役爆發前11天出現了月食現象。現代科學家經過計算，將這次月食時間定為公元前331年9月20日。古巴比倫“天文日記”這樣記載：“大流士三世五年烏呂盧月第13天有月全食，月亮完全變黑，擋住了木星，四指以外的土星可見。月食完全時，西風勁吹；月亮重現時轉為東風。”
我們都知道，古代的人非常迷信，在這方麵，倒是古今中外大同了，天地之威他們無法揣測，便自度天地異象以測禍福，月食發生時，馬其頓大軍剛剛渡過底格裏斯河，而波斯大軍正在南麵100公裏的地方嚴陣以待。當時馬其頓大營亂成一團，馬其頓士兵奔走呼號，埋怨亞曆山大把他們帶到天涯海角，攻打別人的國土，導致天神盛怒，遮掩了月亮的光輝。亞曆山大指使軍中的祭司亞裏斯坦德出麵，聲稱希臘人崇拜太陽神阿波羅，波斯人崇拜月亮女神阿斯塔蒂，因此月食是不利於敵方的征兆，這樣才勉強平息了眾人的恐慌。幾天以後的夜空出現流星雨，不用說這又使馬其頓人惶恐不安，亞曆山大不得不下令就地紮營，整整四天按兵不動。
月食當晚波斯大營同樣一片恐慌氣氛，不幸的是大流士三世麵對這種局麵無能為力。古巴比倫的天文學家數百年來一直用天象來預測國家大事，根據他們的推斷，這次月食是波斯亡國的征兆；月食當中勁吹的西風，表示征服者將從西方來；月食完畢以後轉東風，表示戰敗者必須逃向東方才得保全。古巴比倫的天文學類似中國古代的易經，是波斯貴族的必讀科目，波斯人對此深信不疑。月食出現的那天，所有對天文略知一二的波斯貴族，包括大流士三世本人，都明白波斯帝國大勢已去。
基於這個原因，大流士三世在9月24日派特使求見亞曆山大，第三次提出停戰請求，願意割讓幼發拉底河以西所有的波斯領土，賠款三萬塔倫黃金，以及將一位公主許配給他作為條件。
因為茲事體大，亞曆山大召集將領開會，當場宣讀了大流士三世的來信。以帕馬尼奧為首的在場大多數馬其頓將領表示大流士三世的提議可以接受，帕馬尼奧對亞曆山大說：“我要是亞曆山大，就會接受這些條件。”亞曆山大絲毫不留情麵地反唇相譏：“我要是帕馬尼奧，自然會接受這些條件。”對於野心勃勃的亞曆山大來說，他心目中的戰利品是整個波斯帝國，而不是區區西麵一隅。
羅馬史學家科丘斯記載，當大流士三世得知亞曆山大再次拒絕了他的求和，悲憤呼喊：“亞曆山大，我到底對你犯了什麼不可饒恕的大罪？難道你的哪一位親人為我所殺，因此我的暴行應得這樣的懲罰？” 此時的大流士三世，真可謂呼天不應，呼地不靈。
幾天以後，大流士三世舉行戰前閱兵，麵對數十萬大軍說道：“你們堅定不移的忠誠，讓我相信我依然是你們的國王。”他隨即號召大家為自己的親人和祖先的墓地而戰：“我們將為生存而戰，你們的父母妻子將如同我的家人一樣落入敵手，除非你們以自己的血肉之軀橫亙在敵人麵前，保衛親人的自由。”這一席話充分體現了大流士三世戰前絕望沮喪的心境，也間接折射出整個波斯大軍低落的士氣。
高加米拉之戰，亞曆山大麵對的是一支數量眾多、裝備精良、但人心渙散、抵抗意誌薄弱的波斯大軍，他們已經不再奢望勝利，隻想為波斯王最後一次盡忠效力。
針鋒相對
渡過底格裏斯河以後，馬其頓偵察騎兵很快發現了波斯大軍的蹤跡，亞曆山大立刻領軍沿底格裏斯河東岸急速南下。與此同時，大流士三世派巴比倫總督馬紮依率領三千騎兵北進6公裏占據一座高地，監視亞曆山大的動向。9月25日傍晚，馬其頓大軍在距離波斯大營10公裏的地方紮營。雖然從馬其頓大營看不到波斯軍隊，但波斯人馬的喧囂清晰可聞。入夜，波斯營地的燈火照亮了南方的天空，碰巧此時夜空突現流星雨，四下飛散，望去猶如在天邊閃爍的篝火。馬其頓士兵誤以為身陷波斯重圍而驚恐萬狀，亞曆山大不得不下令加固營壘，此後四天按兵不動以穩定軍心。
9月30日清晨，馬其頓大軍拔營，組成戰鬥陣形向波斯大軍逼近。馬紮依完成監視任務，領兵撤回本部。大流士三世認為亞曆山大準備即日決戰，也命令波斯大軍進入預定戰場，擺出一個正麵寬達8公裏的巨陣。正午時分，馬其頓大軍進占馬紮依此前盤踞的高地，從這裏向南望去，廣袤的平原上黑壓壓地遍布波斯軍隊，人喧馬嘶，盔甲閃亮，長矛如林，令人觸目驚心。馬其頓官兵見此景象瞠目結舌、麵麵相覷，亞曆山大雖然一向天不怕地不怕，此時也不禁憂心忡忡。他破天荒地下令暫緩進攻，就地紮營。下午，亞曆山大派出輕騎仔細勘察戰場，並親自靠近觀察大流士三世的排兵布陣。高加米拉戰役的開局階段，亞曆山大表現出前所未有的小心謹慎。
當晚，亞曆山大召開戰前準備會，征求諸將的意見。老成持重的帕米尼奧認為馬其頓官兵此時軍心不穩，士氣不振，不宜與波斯大軍光天化日下決戰。他提議發動夜襲，因為在黑暗中馬其頓將士隻能感受到身旁戰友的簇擁，看不見敵人龐大的數量，這樣有助於保持士氣；而波斯軍隊來自五湖四海，相互語言不通，在黑暗中很難指揮調度，更容易被擊潰。