2航空母艦第1突擊編隊，由西北方向南而下，從空中對中途島發起主攻。由指揮空襲珍珠港的南雲海軍中將指揮。這支部隊包括“赤城”號、“加賀”號、“飛龍”號、“蒼龍”號4艘大型航空母艦。據美情報部門的偵聽證明，“翔鶴”號和“瑞鶴”號雖劃歸這支部隊，但已無法參戰。南雲編隊由2艘戰列艦、3艘巡洋艦和11艘驅逐艦護航。
3進攻中途島部隊，從關島和塞班島方向出發，將從西南方向逼近中途島。總指揮為近藤信竹海軍中將。這支部隊將在海上同包括戰列艦第3分隊部分艦隻在內的日本第2艦隊會合，並由這支艦隊護航，走完最後階段的650海裏航程。
在情報官萊頓的幫助下，尼米茲認為，在浩浩蕩蕩的進攻中途島的山本艦隊中，最具威脅的部分是南雲率領的航空母艦第1突擊編隊中的4艘航空母艦。隻有這些航空母艦才具有摧毀美中途島陸、空防禦體係的實力；也隻有這些艦隻，才能為艦隊的其他艦隻提供足夠的空中保護。因此，要想遏止日軍對中途島發動的攻勢，必須齊心合力殲滅南雲航空母艦編隊。
尼米茲決定把手中的兩支王牌編隊——由哈爾西指揮的第16特混編隊和弗萊徹指揮的第17特混編隊凝成一股力量，共同駛往中途島北東海麵列陣埋伏，尋機從側翼對毫無警覺的日本艦隊實施突襲。
5月26日，哈爾西指揮的第16特混艦隊駛抵珍珠港西南方向的海平線上隱隱出現，漸漸地越來越清晰，隨後在飛濺的白色浪花中很快塞滿了珍珠港。
然而，令尼米茲想不到的是，哈爾西患上了嚴重的帶狀皰疹。醫生勒令他必須住院治療。
對尼米茲而言，在危機到來的前夕，失去一位最有進取精神和最有作戰經驗的航空母艦指揮官，確是一個沉重的打擊。因此，尼米茲命令斯普魯恩斯暫時負責哈爾西的第16特混艦隊、“企業”號和“大黃蜂”號作戰編隊的指揮工作。
在5月下旬，為了誘使日軍相信美國的航空母艦還在所羅門群島附近，尼米茲指示在珊瑚海執勤的一艘巡洋艦使用航空母艦航空兵大隊通常使用的頻率發報。與此同時，尼米茲要求中途島官兵采取一切措施，加強島上防務。到5月底，在水際灘頭及周圍水域都布設了水雷，島上加強了海軍陸戰隊的守備兵力，並增加了一些高炮。
6月4日淩晨6時整，南雲艦隊發起了空襲中途島的第一攻擊波。它們當中有俯衝轟炸機、魚雷轟炸機，零式戰鬥機擔任護航。
日軍以損失6架戰機的很小代價完成了第一次攻擊。中途島損失慘重，機場、油庫、海上飛機滑行坡道、營房、餐廳等處均遭毀壞，並有15架美戰機被擊落。
在中途島戰役中，尼米茲依靠破譯日軍偵察機發出的信號來了解美航空母艦的情況。
在6月4日10點之前，由弗萊徹和斯普魯恩斯率領的第16、17特混艦隊，一直在中途島東北海麵耐心地靜候日艦的到來。8點左右，籌劃已久的對日攻擊戰開始了。盡管最初有些失誤，但最終還是徹底傾覆了南雲艦隊的主力。
6月6日是一個富有戲劇性的日子，這一天原是山本定於攻擊中途島的紀念日，但此時“大和”號卻背道而馳在距中途島600多海裏的返航途中。
尼米茲領導的中途島海戰勝利的喜訊傳遍了全世界。他的辦公桌上堆滿了來自世界各地的祝捷信函和電報。
4決戰瓜達爾卡納爾島
中途島海戰的大捷使美軍得到了一個非常寶貴的調整時期。直到1942年年底美新的“愛塞克斯”級大型航空母艦服役之前，日海軍已無力發動大規模的戰役。
為了實施真正意義的反攻，中途島大捷之後，尼米茲將目光投向西南太平洋一個奇形怪狀的小島——瓜達爾卡納爾島。
該島東西長150公裏，南北寬40公裏，是所羅門群島中的最大島嶼。第一次世界大戰以來，其為美國屬地，現被日軍占領。由於它雄踞澳大利亞門戶，並且臨近日本，地理位置極為重要。日本人常說，所羅門群島如同一座通向日本的梯子，而瓜達爾卡納爾則是梯子的第一級。
日本海軍在艦隊出乎意料地遭到美軍重創之後，將聯合艦隊主力撤至南太平洋，在重新製定的新計劃中，將矛頭直指新幾內亞的莫爾茲比和所羅門群島。因此，圖拉吉島和瓜達爾卡納爾島應為美、日雙方下一步關注的焦點。
尼米茲認為，如果美軍能夠占領瓜達爾卡納爾島，那麼美國部隊就可以一路登梯直上日本本上。這應該成為橫跨太平洋、最終進攻日本的行動計劃的重要步驟。
麥克阿瑟則反對尼米茲關於襲擊圖拉吉島和進攻瓜達爾卡納爾島的方案，他認為這一方案過於冒險。但他實際上提出了一個更為大膽的計劃。他主張立即進占臘包爾。他吹噓如果海軍願以航空母艦和海軍陸戰隊第1師助他一臂之力，他就可以馬上突襲新不列顛島，攻占臘包爾和俾斯麥群島，從而迫使日軍北撤700海裏，退到特魯克島基地上去。
尼米茲對此不以為然。他認為實施這一作戰計劃，意味著要由快速航空母艦承擔任務。