三河鎮之戰：
當太平軍在江北戰場捷報頻傳的時候，湘軍頭子曾國藩趁機在安徽境內發動大規模進攻。清將德興阿、鮑超部進犯安慶，清悍將李續賓部接連攻占許多城鎮之後，又提兵圍困安徽重鎮三河，形勢十分緊張。三河是廬州的咽喉，是天京糧食、物資的重要供應基地。太平軍在這裏固守多年。在湘軍瘋狂進攻麵前，守將吳定規堅守城池，告急求援。陳玉成聞訊後，一麵啟奏天王調李秀成同去救援，一麵率訓星夜馳援三河。陳玉成采取迂回包抄的戰術，率軍到達廬江縣西之白石山、金牛鎮以切斷敵人退路，命廬州守將吳如孝會合撚軍張樂行部南下阻擊敵人舒城援軍。李秀成也趕來在白石山屯兵為後援。太平軍集優勢兵力，使敵人陷入四麵被圍的境地。
1858年夏/秋洪秀全重建五軍主將製，陳玉成被封為前軍主將。在安徽樅陽召開軍事會議，訂約會戰解天京之圍。9月與李秀成聯合，克浦口，大破清軍江北大營。11月在李秀成的配合下，於三河鎮大敗湘軍李續賓部，殲其精銳六千人，李續賓被迫自殺。此役成為太平天國後期軍事由衰入盛的轉折點。
1858年11月15日，李續賓部準備先發製人，突然襲擊陳玉成的營盤，衝過金牛鎮壓。陳玉成在李秀成配合下，將李續賓圍困營中。三河守將吳定規也從城中衝出，三路兵馬，一鼓作氣，攻破敵軍營盤，全殲清軍六千多人，凶悍一時的李續賓走投無路，自縊而死。曾國藩之弟曾國華哀歎道“敞邑弁勇，自三河敗後，元氣大傷。雖多方撫慰，而較之昔日之鋒銳，究為減色”。清將胡林翼也供認“三河敗潰之後，元氣盡傷，四年糾合之精銳，覆於一旦，而且敢戰之才，明達足智之士，亦凋喪殆盡“。
浦口、三河兩役的勝利，在太平天國革命史上具有重大意義。它鼓舞了士氣，穩定了局勢，太平軍從此轉為主動，出現了革命高漲的新局麵。陳玉成、李秀成在戰鬥中所表現出卓越的軍事才能和傑出貢獻，使他們成為太平天國後期威名顯赫的將領。1859年夏，二十三歲的陳玉成被封為英王。
1859年3月在安徽官亭大敗清安徽巡撫李孟群軍，生擒李孟群。3月-6月在安徽三次擊敗清欽差大臣勝保軍，6月被晉封為英王。10月在陵子口擊敗清總兵馮子材部，六合之圍遂解。11月與李秀成聯合進攻浦口，毀清營五十餘座，擊斃清提督周天培。因安慶告急，率軍西上。
1860年5月與李秀成，楊輔清部聯合大破江南大營。同月天京召開軍事會議，太平軍開始以李秀成李世賢為主力的東征。9月至蘇州與李秀成商議大計，即所謂的第二次西征。
1860年，太平軍發動了圍殲江南大營的戰役。太平軍采用“圍魏救趙”的策略，李秀成從蕪湖發年兵，晝夜急馳，突然攻占敵人糧餉基地杭州，以引誘江南大營分兵來救。江南大營統帥和春果然中計。李秀成當即回師與從上遊趕來的陳玉成部猛烈合擊江南大營，連破清軍營壘五十餘座，數萬清兵潰散，和春狼狽逃竄。“營內存銀十餘萬，軍火局內所有槍炮、火藥、鉛子等項不計其數”，都成了太平軍的戰利品。粉碎江南大營的勝利，再次解除了天京之圍。
天京解圍後，1860年5月，洪秀全在天京主持召開了高級將領會議。洪秀全批準了洪仁玕提出的戰略計劃。為了執行先東進、後西上的方針，陳玉成、李秀成在人民支持下以破竹之勢，迅速解放了江浙大部分地區，江南清軍幾乎全部瓦解，清將和春等在絕望中自殺。
安慶之戰：
安慶自1853年6月為太平軍占領後，是僅次於天京（今南京）的政治、軍事中心。1858年5月九江失陷後，又成為天京上遊唯一的重要屏障，一旦有失，湘軍便可直窺天京。1860年夏，正當太平軍二破清軍江南大營和東征蘇州、常州之際，湘軍統帥曾國藩和湖北巡撫胡林翼統率湘、鄂軍水陸師5萬餘，自湖北大舉入皖，連陷太湖、潛山、石牌（今懷寧），直逼安慶。道員曾國荃率湘軍陸師萬餘人相繼進紮安慶北麵的集賢關，與提督楊載福部湘軍水師4000餘人擔任圍城任務；副都統多隆阿、按察使李續宜率湘鄂軍2萬人駐紮桐城西南掛車河、青草塥，阻擊太平軍援軍。6月20日，楊載福水師攻陷安慶東路要地樅陽鎮（今樅陽縣），安慶被合圍。是年秋，曾國荃督軍在安慶城外掘長壕兩道，前壕圍城，後壕拒援。時安慶由受天安葉芸來、謝天義張朝爵率2萬餘人駐守。太平軍二破清軍江南大營後，天王洪秀全等決定俟東征蘇、常勝利，即沿長江上取湖北，迫使湘軍回撤以解安慶之．圍。9月下旬，洪秀全從江、浙戰場調集兵力，分五路由大江南北並進，其部署為：英王陳玉成率軍從長江北岸西進，經皖北入鄂東；忠王李秀成率軍從長江南岸西進，經皖南、江西入鄂東南；輔王楊輔清、定南主將黃文金率軍沿長江南岸趨贛北；侍王李世賢率軍經皖南入贛東；右軍主將劉官芳率軍攻祁門曾國藩大營。五路中，陳玉成、李秀成為主力，取鉗形攻勢，預定於次年春會師武漢，以調動圍攻安慶之敵。其他三路主要是牽製皖南和江西湘軍，並伺機殲敵。
11月下旬，陳玉成聯合撚軍龔得樹等部共約10萬餘人，
沿江北進至桐城西南掛車河一帶。時安慶外圍湘鄂軍不足4萬人，陳玉成於12月上旬試圖直接救援安慶，為多隆阿、李續宜所阻。1861年1月，陳玉成又分兵攻樅陽，欲打破敵合圍，也未成功。3月初，陳玉成率部西進，入鄂東，3月22日在黃州會見英國參讚巴夏禮，輕信其不要進攻武漢的“勸告”，停止向武漢進軍，轉而進攻鄂北。4月下旬，陳玉成鑒於安慶被圍日緊，又不見李秀成部如期入鄂，遂率主力離鄂回皖。李秀成對攻鄂不甚積極，所部經皖南入浙江，遲至1861年2月中旬才西進江西，6月上旬攻鄂東南，至中旬前鋒迫近武漢。但得知陳玉成部已回師東援安慶，便停止進軍，7月上旬率所部撤出湖北，折入贛西北。