1929年，金壇縣發生瘟疫，華羅庚染上了可怕的傷寒病，持續高燒昏迷不醒。在家人的精心照料下，他總算活過來了。但是，由於缺乏醫學常識，在臥床期間沒有經常翻身，華羅庚的左腿關節變形，留下了殘疾。後來華羅庚走路是左腿先劃一個大圓圈，右腿再跨一小步，行走十分吃力。麵對這一不幸，華羅庚卻十分樂觀，還幽默地戲稱自己這種奇特而費力的步履為“圓周與切線的運動”。他頑強地與命運抗爭，激勵自己道：“我要用健全的頭腦，代替不健全的雙腿！”
19歲那年，華羅庚憑著自學的數學功力看出了一位大學教授的論文有錯誤，寫出了著名的論文《蘇家駒之代數的五次方程式解法不能成立之理由》。這篇論文很快在上海出版的《科學》雜誌第15卷第2期上刊登了。清華大學數學係主任熊慶來教授看到這篇論文後如獲至寶，立即四處詢問作者的身世經曆，要人寫信邀他來清華大學數學係。1932年秋天，當華羅庚一瘸一拐地走出北京前門火車站時，來接他的人愣住了，沒想到這位22歲的青年，不僅出身卑微，而且身體殘疾！盡管如此，他還是在熊慶來教授的關照下當上了數學係的助理員。此後，華羅庚如魚得水，在數學的王國裏自由地起飛了。在清華大學的四年中，他一麵工作，一麵學習、旁聽，一年半之後，他攻下了數學係的全部課程，還自學了英、德、法文。24歲時，他已能用英文撰寫數學論文，25歲時，已成為斐聲國際的青年學者。1936年，他被保送到英國劍橋大學進修，先後在美、日等國數學雜誌上發表了十幾篇有關數論方麵的論文，引起國際數學界的讚賞。
1950年，華羅庚執教於清華大學數學係。1951年，他被任命為中國科學院數學研究所所長。在社會主義的新中國，華羅庚開始了數學研究的真正黃金時期。他白天拄著拐杖到學校講課，晚上則以案板當書桌，在燈下常常研究到深夜。為了求證一個問題，他時常深夜從床上爬起，拿起床頭的報紙，在四周空白處進行演算，論證。走進他的屋子，桌上、床上、地上，到處堆滿了演算稿紙。
1956年，華羅庚的重要論文《典型域上的調全分析》，榮獲中科院第一批科學獎金一等獎。隨後，他的《數論導引》問世。這部傾注了他多年心血的巨著，引起國內外數學界的強烈震動。他和萬哲先合著的《典型群》一書，在國內外引起更大的反響，國外數學家再次為這位中國數學家驚歎不已。
在經濟困難時期，華羅庚思考以數學知識為國民經濟做貢獻。於是，他篩選出以改進工藝問題的數學方法為內容的“優選法”和以處理生產組織管理問題為內容的“統籌法”。1964年，華羅庚給毛澤東寫信，建議在生產實踐中推廣兩法以提高管理水平和效率，毛澤東回信稱讚他的想法“壯誌淩雲，可喜可賀”。受此巨大鼓舞，華羅庚開始將他的主要精力放在數學方法和工業的普及應用上。近20年的時間裏，他的足跡遍布中國20多個省、市、自治區，深入到工廠、礦山，用深入淺出的語言向工人和農民介紹優選法和統籌法，行程10萬多公裏。他使數學直接為國家創造了巨大的財富。華羅庚是中國最早把數學理論研究和生產實踐緊密結合，並做出巨大貢獻的科學家。
1984年，華羅庚以全票當選為美國科學院外籍院士。
1985年，在日本東京作學術報告時，因心髒病突發不幸去世。