任務一認識抗微生物藥
抗微生物藥是指能抑製或殺滅病原微生物，用於防治病原微生物感染性疾病的一類藥物，包括抗生素、人工合成抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗結核病藥及用於體表周圍環境的消毒防腐藥。
知識一抗菌藥物概論
在選用抗菌藥物防治感染性疾病的過程中，應注意研究宿主、病原體與藥物三者之間的相互作用，既要提高宿主的免疫力和防禦功能，又要充分發揮藥物的治療作用，並且要警惕藥物對宿主產生的不良反應，避免病原體耐藥性的產生。
一、常用術語
（一）抗菌藥是指能抑製或殺滅細菌，用於預防或治療細菌感染性疾病的藥物。抗菌藥包括人工合成抗菌藥及抗生素。僅有抑製微生物的生長繁殖而無殺滅作用的藥物稱抑菌藥；不僅能抑製微生物的生長繁殖，而且具有殺滅作用的藥物稱殺菌藥。
（二）抗生素（antibiotics）是指微生物（細菌、真菌等）產生的、在低濃度時能抑製或殺滅其他病原微生物的藥物。
（三）抗菌譜即抗菌藥物的抗菌範圍。有效抗菌範圍小的稱作窄譜抗菌藥。抗菌範圍廣的藥物稱廣譜抗菌藥。
（四）化學治療針對病原體（包括腫瘤細胞）所致疾病的藥物治療統稱為化學治療，簡稱化療。
（五）化療指數一般以動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量（ED50）之比，或5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）之比稱為化療指數。化療指數愈大，表明藥物的毒性愈小，療效愈大，臨床應用的價值也可能愈高。它是衡量化療藥物臨床應用價值和安全性評價的參數，但並不是絕對的，如化療指數較高的青黴素卻有可能引起過敏性休克，甚至死亡。
（六）抗菌後效應又稱抗生素後效應，是指藥物與細菌短暫接觸，當血藥濃度低於最低抑菌濃度或被消除之後，細菌生長仍受到持續抑製的效應。如青黴素、頭孢菌素對革蘭陽性菌的後效應約為2～4小時，即藥物脫離細菌後，作用仍可維持2～4小時。後效應長的藥物，給藥間隔時間可延長，且療效不減。
二、抗微生物藥作用機製抗微生物藥物的作用機製有以下幾種主要方式：
（一）抗葉酸代謝磺胺類與甲氧苄啶可分別抑製二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝，影響核酸合成，從而抑製細菌的生長和繁殖。
（二）抑製細菌細胞壁合成細菌細胞壁能抵禦菌體內強大的滲透壓，具有保護和維持細菌正常形態的功能。β-內酰胺類抗生素抑製轉肽酶的轉肽作用，阻礙了交叉連接，從而阻礙細菌細胞壁合成，導致細菌細胞壁缺損。由於菌體內的高滲透壓的影響使環境中水分不斷滲入菌體，致使細菌膨脹、變形，並在自溶酶影響下，細菌破裂溶解而死亡。
（三）影響胞質膜的通透性細菌胞質膜具有滲透屏障和運輸物質的功能。多粘菌素類抗生素、製黴菌素和兩性黴素B等抗菌藥均能使胞質膜通透性增加，導致菌體內的蛋白質、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細菌死亡。
（四）抑製細菌蛋白質合成如氨基糖苷類抗生素、氯黴素、林可黴素和大環內酯類抗生素。
（五）抑製核酸代謝喹諾酮類藥物能抑製DNA回旋酶而幹擾細菌DNA的合成。利福平能抑製以DNA為模板的RNA多聚酶而產生抗菌作用。
三、細菌耐藥性
耐藥性又稱抗藥性，分為天然耐藥性和獲得性耐藥性兩種。天然耐藥性為少數。這裏敘述的是獲得性耐藥性，是指病原體與藥物反複接觸後，病原體對抗菌藥物的敏感性降低甚至消失，這種現象稱為耐藥性或抗藥性。當病原體對某種化學治療藥物產生耐藥性後，對其他同類或不同類化學治療藥物也同樣耐藥時，稱為交叉耐藥性。近年來，耐藥性已成為影響抗菌藥療效的嚴重問題，而防止和控製耐藥性產生的主要措施是嚴格掌握藥物的適應證和避免濫用。耐藥性產生機製有以下幾種方式：
（一）產生滅活酶細菌產生改變藥物結構的酶，包括水解酶和鈍化酶兩種。水解酶如β-內酰胺酶，可水解青黴素和頭孢菌素；鈍化酶如乙酰化酶，可改變氨基苷類抗菌藥的結構，使其失去抗菌活性。
（二）降低細菌胞漿膜通透性細菌可通過多種方式阻止抗菌藥物透過胞漿膜進入菌體內，如銅綠假單胞菌可改變胞壁、胞膜非特異性的功能，對廣譜青黴素類、頭孢菌素類產生耐藥性。
（三）細菌改變藥物作用的靶位蛋白細菌通過改變靶位蛋白的結構，降低與抗菌藥的親和力，使抗生素不能與其結合；或通過增加靶蛋白數量，使未結合的靶位蛋白仍能維持細菌的正常結構和功能。如利福黴素類耐藥菌株，就是通過改變抗生素作用靶位----RNA多聚酶的β亞基結構而產生耐藥性。
（四）細菌改變自身代謝途徑通過改變自身代謝途徑而改變對營養物質的需要，如對磺胺類耐藥的菌株，可直接利用外源性葉酸或產生較多的磺胺藥拮抗物-----對氨基苯甲酸而對磺胺藥耐藥。
知識二抗生素
一、β-內酰胺類抗生素
β-內酰胺類抗生素（β-lactamantibiotics）係指化學結構中具有β-內酰胺環的一類抗生素，臨床最常用的有青黴素類與頭孢菌素類。此類抗生素具有抗菌活性強、毒性低、適應症廣及臨床療效好的優點。細菌可以通過產生β-內酰胺酶水解β-內酰胺類抗生素而產生耐藥性。
（一）青黴素類抗生素青黴素類抗生素根據來源不同，可分為天然青黴素和人工半合成青黴素兩大類。
1.天然青黴素青黴素（penicillin）是從青黴菌培養液中提取的，其中青黴素G具有性質穩定、作用較強、產量較高、毒性低、價格低廉、使用方便等優點，迄今仍是治療敏感菌所致各種感染的首選藥。但是天然青黴素有不耐酸、不耐青黴素酶、抗菌譜窄和容易引起過敏反應等缺點，在臨床應用中受到一定限製。
青黴素（penicillinG,benzylpenicillin苄青黴素）
是天然青黴素，常用其鈉鹽或鉀鹽，其結晶性粉末在室溫中穩定,易溶於水,水溶液不穩定，在室溫中放置可逐漸分解失效，且可生成有抗原性的降解產物，故青黴素在臨床應用時需臨時新鮮配製成水溶液。
青黴素是短效製劑，為了延長青黴素的作用時間，可采用難溶製劑普魯卡因青黴素（procainebenzylpenicillin）和苄星青黴素（benzathinebenzylpenicillin；bicillin，長效西林），這兩種長效製劑可用於輕症患者或用於預防感染。
【抗菌作用】
青黴素是繁殖期殺菌藥，對下列細菌有高度抗菌活性：①大多數G+球菌，如溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等；②G+杆菌，如白喉杆菌、炭疽杆菌及厭氧杆菌的產氣莢膜杆菌、破傷風杆菌及難辨梭菌等；③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等；④螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體及放線菌等。
青黴素殺菌作用特點：①對G+菌作用強，對G-菌作用弱，②青黴素類的抗菌作用機製主要是通過抑製細菌細胞壁的合成。
【臨床應用】
主要用作敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋體所致感染的首選治療藥，如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎及敗血症等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌所致的大葉性肺炎、中耳炎等；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎；還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發生的首選藥。破傷風及白喉患者應用青黴素時應與抗毒素合用。
【不良反應】
①過敏反應以皮膚過敏（藥疹、蕁麻疹等）和血清病樣反應較多見，最嚴重的是過敏性休克，後者在抗生素中發生率最高，發生率占用藥人數的0.4～1.0/萬，死亡率可達0.1/萬，發生迅猛，如搶救不及時可因呼吸衰竭、循環衰竭和中樞抑製而死亡。
②其他肌內注射青黴素可產生局部疼痛，紅腫或硬結。大劑量青黴素鉀鹽或鈉鹽靜注，易引起水、電解質紊亂，特別是在腎功能下降的患者中可引起高鉀血症或高鈉血症，甚至引起心髒抑製。劑量過大或靜脈給藥過快可對大腦皮質產生直接刺激作用。
【用藥監護】
青黴素類過敏性休克的預防：①詢問過敏史，初次用藥或停藥3d後重複用藥者或更換批號者必須作皮試；②注射器專用，臨用時配製；③避免在饑餓時注射青黴素；④注射青黴素後觀察30min，無反應者方可離去；⑤做好常規搶救準備。
青黴素類過敏性休克的治療：①一旦出現立即肌注0.1%腎上腺素0.5～1mL。②對症處理，血壓下降者用升壓藥；呼吸困難者吸氧或人工呼吸。
青黴素溶液局部刺激性大，宜作深部肌肉緩慢注射。靜滴時最好選用生理鹽水稀釋（pH為4.5～7.0）,因青黴素最適合的pH為5.0～7.5，過高或過低均會降低青黴素的效價。
2.半合成青黴素在青黴素基礎上用化學方法改造而得到的多種青黴素稱半合成青黴素，這些藥物彌補了青黴素的不足，但與青黴素間有交叉過敏反應，用藥前需做皮試。各類半合成青黴素特點如下：
①耐酸青黴素青黴素V（penicillinV，苯氧甲青黴素）和非奈西林（phenethicillin，苯氧乙青黴素）。抗菌譜與青黴素相同，抗菌活性不及青黴素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用於嚴重感染。
②耐酶青黴素其特點是耐酸、可口服、耐酶，對耐藥的金葡菌敏感。常用的藥物有：苯唑西林（oxacillin，新青黴素II）、氯唑西林（cloxacillin，鄰氯青黴素）、雙氯西林（dicloxacillin，雙氯青黴素）與氟氯西林（flucloxacillin）等。它們對革蘭陽性細菌的作用不如青黴素，主要用於耐青黴素的金葡菌感染，以雙氯西林和氟氧西林的作用較強。
③廣譜青黴素氨苄西林（ampicillin，氨苄青黴素）、阿莫西林（amoxicillin,羥氨苄青黴素）及匹氨西林（pivampicillin）等，對革蘭陽性及陰性菌都有殺滅作用，其中對G-杆菌有較強的作用。並具有耐酸、可口服，體內分布廣，膽汁、尿中濃度高等特點。臨床主要用於敏感菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染等，也可用於傷寒、副傷寒的治療。與青黴素間有交叉過敏反應，且皮疹發生率較高。
此外，阿莫西林對幽門螺杆菌的殺菌作用強，常與奧美拉唑、甲硝唑等藥物合用於消化性潰瘍。
④抗銅綠假單胞菌的廣譜青黴素羧苄西林（carbenicillin，羧苄青黴素）、磺苄西林（sulbenicillin，磺苄青黴素）、替卡西林（ticarcillin，羧噻吩青黴素）、呋苄西林（furbenicillin，呋苄青黴素）及阿洛西林（azlocillin）等。
抗菌譜與氨苄西林相似。特點是對銅綠假單胞菌及變形杆菌作用較強，對腎髒的毒性較小。不耐酸，不耐酶，適用於燒傷繼發銅綠假單胞菌感染的治療，也可用於大腸杆菌、變形杆菌引起的各種感染。單用時細菌易產生耐藥性，常與慶大黴素合用，但不能將兩者置於同一容器中，以防相互作用導致藥效降低。
⑤抗G-菌的青黴素類美西林（mecillinam）和匹美西林（pivmecillinam）對G-杆菌作用強，但對銅綠假單胞菌無效。主要用於G-菌感染的治療，如尿路感染、膽道及腸道感染等。對大腸杆菌的感染療效甚佳。
（二）頭孢菌素類抗生素本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對β-內酰胺酶穩定及過敏反應少（與青黴素僅有部分交叉過敏現象）等優點。根據其抗菌作用特點及臨床應用不同，可分為四代頭孢菌素。