任務一理解傳出神經係統藥理基礎知識
傳出神經主要是指傳到來自中樞的衝動，以支配效應器功能活動的神經。作用於傳出神經係統的藥物是指能夠直接或間接影響傳出神經的化學傳遞過程，從而改變效應器功能活動的藥物。
知識一傳出神經的分類及化學傳遞
一、傳出神經按解剖學分類
傳出神經係統包括自主神經和運動神經係統。自主神經係統包括交感神經係統和副交感神經係統，其共同的特點是從中樞出發後，都要在神經節交換神經元，然後到達所支配的效應器。運動神經自脊髓出發後，中途不交換神經元，直接到達骨骼肌。
二、傳出神經按遞質分類
神經衝動在神經末梢與一次神經元或效應器之間的傳遞是靠遞質傳遞完成的。遞質為神經末梢興奮時釋放出的能夠傳遞信息的化學物質。傳出神經末梢的遞質主要有乙酰膽堿（Ach）和去甲腎上腺素（NA）。根據神經末梢釋放的遞質不同，將傳出神經主要分為兩大類：
①膽堿能神經：末梢釋放遞質乙酰膽堿的神經，主要包括交感神經和副交感神經的節前纖維、副交感神經的節後纖維、運動神經和極少數交感神經節後纖維（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張神經）。②去甲腎上腺素能神經：末梢釋放遞質去甲腎上腺素的神經，包括絕大部分交感神經節後纖維。
此外，在某些效應器中尚存在多巴胺能神經、嘌呤能神經、5-羥色胺能神經和肽能神經等。
三、傳出神經的化學遞質
自主神經末梢與次一級神經元或與效應器的連接處成為突觸。運動神經末梢與骨髓肌纖維的連接處稱為運動終板。電子顯微鏡下顯示連接處有一寬為15～1000nm的間隙，稱為突觸間隙。傳出神經末梢臨近突觸間隙的細胞膜稱為突觸前膜，次一級神經元或效應器鄰近突出間隙的細胞膜稱為突出後膜。
傳出神經末梢分為許多細微的神經纖維，在纖維的末端有像串珠狀的膨脹部分，稱為膨體。在膨體中含有線粒體和囊泡，囊泡內含有高濃度的遞質，線粒體內含有合成和代謝遞質的酶。
當神經衝動到達神經末梢時，突出前膜可釋放遞質，遞質能穿過突觸間隙，作用於次一級神經元或效應器突觸後膜上相應的受體，產生生理效應，完成神經傳遞的過程。
知識二傳出神經係統受體和效應
傳出神經係統的受體根據能與之選擇性結合的遞質來命名。能與乙酰膽堿結合的受體稱為膽堿受體；能與去甲腎上腺素或與腎上腺素結合的受體稱為腎上腺素受體。
一、膽堿受體
由於其對藥物的反應性不同又可分為：
（一）毒蕈堿型膽堿受體
毒蕈堿型膽堿受體（簡稱M受體）是能選擇性地與毒蕈堿結合的受體，主要分布在副交感神經節後纖維所支配的效應器上，如心髒、血管、胃腸道、支氣管、腺體、眼平滑肌等細胞膜上。當其被激動時，可引起心髒抑製（心肌收縮力減弱、心率減慢、傳到減慢、心排出量減少、耗氧量降低）、血管擴張、支氣管及胃腸道平滑肌收縮、腺體分泌量增加、瞳孔縮小等效應。M受體被激動後的效應稱為M樣作用。M受體又可分為若幹個亞型，如M1受體（主要分布在中樞和胃壁細胞）、M2受體（主要分布在心髒）和M3受體（主要分布在平滑肌細胞、腺體細胞和眼睛等）等。
（二）煙堿型膽堿受體
煙堿型膽堿受體（簡稱N受體）是能選擇性地與煙堿結合的受體，可分為N1受體及N2受體兩種亞型。N1受體主要分布在自主神經節上，當其被激動時，可引起神經節興奮；N2受體主要分布在骨骼肌，當其被激動時，表現為骨骼肌收縮。N1受體及N2受體被激動後的效應統稱為N樣作用。
二、腎上腺素受體
腎上腺素受體可分為α腎上腺素受體和β腎上腺素受體。
（一）α腎上腺素受體
α腎上腺素受體（簡稱α受體）一般可分為α1受體及α2受體兩個亞型。當α1受體激動時，可引起皮膚、黏膜、內髒血管收縮；α2受體激動時，可反饋性抑製去甲腎上腺素自末梢的釋放。
（二）β腎上腺素受體
β腎上腺素受體（簡稱β受體）可分為β1、β2兩個亞型。β受體主要分布在交感神經節後纖維所支配的效應器上，如心髒、支氣管平滑肌、骨骼肌血管及冠狀動脈上。當β受體被激動時，可引起心髒興奮（心肌收縮力增強、心率加快、傳到加快、心排出量增加、耗氧量增加）、支氣管內平滑肌鬆弛、骨骼肌血管及冠狀動脈擴張、糖原及脂肪分解等效應。
三、多巴胺受體
多巴胺受體（簡稱DA受體）是指能選擇性地與DA結合的受體。DA受體除存在於中樞外，外周亞型有D1和D2受體，D1受體主要存在於腎、腸係膜血管，D2受體主要分布在突觸前膜和平滑肌細胞上。
機體的多數器官、組織均接受去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經的雙重支配，在多數情況下，兩類神經興奮所產生的效應相反，這有利於調節機體的功能。但在中樞神經係統的調解下，他們的功能又是統一的。
知識三傳出神經遞質的合成與消除
一、乙酰膽堿
乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）合成主要在膽堿能神經末梢，以膽堿和乙酰輔酶A為原料，在膽堿乙酰化酶的催化下合成，然後轉移到囊泡貯存。當神經衝動到達神經末梢時，ACh釋放，與突觸後膜上的M、N受體結合產生效應。釋放後的ACh很快被突觸間隙中的乙酰膽堿酯酶（AChE）水解成膽堿和乙酸，部分膽堿又可被神經末梢再攝取利用。
二、去甲腎上腺素
去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）的合成主要在去甲腎上腺素能神經末梢內進行。酪氨酸從血液進入神經元後，經酪氨酸羥化酶催化生成多巴，再經多巴脫羧酶催化生成多巴胺，後者進入囊泡，由多巴胺β-羥化酶催化生成NA，貯存於囊泡中。當神經衝動到達神經末梢是，NA釋放，與突觸後膜上的α、β受體結合產生效應。
釋放出的NA約75%～90%被突觸前膜再攝取，小部分被COMT（兒茶酚氧位甲基轉移酶）、MAO（單胺氧化酶）破壞。
知識四傳出神經係統藥物的作用方式和分類
一、傳出神經係統藥物的作用方式
（一）直接作用於受體
許多傳出神經係統藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合。若結合後所產生的效應與神經末梢釋放的遞質效應相似，稱為激動藥；若結合後不產生或較少產生擬似遞質的作用，並可妨礙遞質與受體結合，產生與遞質相反的專業，稱為阻斷藥。
（二）影響遞質
有些藥物通過影響遞質的合成、代謝、貯存、釋放或攝取，產生擬似或拮抗遞質的作用。
二、傳出神經係統藥物的分類
任務二認識膽堿受體激動藥
膽堿受體激動藥是一類與膽堿受體結合並激動該受體，產生於膽堿能神經遞質乙酰膽堿作用相似的藥物。按其作用機製不同，臨床常用的有M膽堿受體激動藥和抗膽堿酯酶藥兩大類。
知識一M受體激動藥
毛果芸香堿
毛果芸香堿（pilocarpine）又稱匹羅卡品，是從毛果芸香屬植物中提取的生物堿。
【作用】能直接激動M受體，產生M樣作用，對眼和腺體的作用最明顯。
1.對眼睛的作用毛果芸香堿溶液滴眼後可引起縮瞳、降低眼內壓和調節痙攣等作用。
（1）縮瞳：虹膜由瞳孔括約肌和瞳孔開大肌組成。瞳孔括約肌上M受體激動時可是瞳孔縮小，而瞳孔開大肌上α受體激動時可使瞳孔散大。毛果芸香堿激動瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，導致瞳孔縮小。
（2）降低眼內壓：房水是由睫狀體上皮細胞分泌及虹膜後房血管滲出而產生，經瞳孔流入前房，到達前房角間隙，經濾簾流入鞏膜靜脈竇而進入血液循環。房水使眼球具有一定的壓力稱為眼內壓。毛果芸香堿通過縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，使前房角間隙擴大，房水回流通暢，從而使眼壓下降。
（3）調節痙攣：眼在視近物時，通過晶狀體聚焦，使物體能成像於視網膜上，從而看清物體，此即為眼調節作用。眼的調節主要取決於晶狀體曲度的變化。毛果芸香堿能激動睫狀肌環狀纖維上的M受體，使睫狀肌向眼中心方向收縮，懸韌帶鬆弛，晶狀體變凸，屈光度增加，視近物清楚，視遠物模糊，這一作用稱為調節痙攣（見下圖）。
2.增加腺體分泌毛果芸香堿能激動腺體的M受體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯。
M受體激動藥和M受體阻斷藥對眼的作用
上：膽堿受體阻斷藥的作用下：膽堿受體激動藥的作用
箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或鬆弛的方向
【臨床應用】
1.治療青光眼青光眼的主要特征為眼壓升高，引起頭痛、視力減退甚至失明。可用於治療閉角型青光眼（充血性青光眼）。用藥後可使瞳孔縮小，前房角間隙擴大，眼壓下降。對開角型青光眼的早期也有一定療效。常用1%～2%溶液滴眼，用藥後數分鍾即可見效，作用溫和，持續4～8小時。
2.治療虹膜炎與擴瞳藥交替使用，以防止虹膜與晶狀體粘連。
3.M受體阻斷藥中毒的解救如阿托品的中毒等，可采用皮下注射，一次2mg。
【不良反應及用藥監護】吸收過量可出現M受體過度興奮症狀，如腹痛、腹瀉、多汗、流涎、支氣管痙攣等，可用阿托品對症處理。滴眼時應將下眼瞼拉成杯狀，同時以食指按住眼內眥，以免藥液經鼻淚管流入鼻腔吸收中毒。用於防治虹膜炎所致粘連，應與擴瞳藥交替使用。
技能訓練
患者楊某，女，48歲：主訴兩眼發脹，視物模糊2年，經檢查兩眼無明顯紅腫，角膜稍有潤性水腫，右眼瞳孔較大，對光反應遲鈍，玻璃體混濁，眼底呈豹紋狀，靜脈迂曲怒張，血管呈屈膝狀，左眼瞳孔較小，反應遲鈍，難以見到眼底。視力右眼0.3，左眼0.2，眼壓右眼38mmHg，左眼52mmHg。臨床診斷為慢性單純性青光眼。
針對此患者臨床治療原則是什麼?臨床可選用什麼藥物?用藥護理過程中應注意哪些？
知識二抗膽堿酯酶藥
抗膽堿酯酶藥能與膽堿酯酶結合，抑製其活性，導致膽堿能神經末梢釋放的ACh蓄積，產生M樣作用和N樣作用。抗膽堿酯酶藥可分為易逆性抗膽堿酯酶藥和難逆性抗膽堿酯酶藥，後者使酶的活性難以恢複，毒性很強，主要為有機磷酸酯類農業殺蟲劑。本節僅介紹易逆性抗膽堿酯酶藥。
新斯的明
新斯的明（neostigmine）為季銨類化合物，口服吸收少而不規則，不易透過血-腦脊液屏障，中樞作用不明顯。溶液滴眼時，不易透過角膜，對眼的作用較弱。
【作用】新斯的明可逆性抑製膽堿酯酶活性，表現為M樣和N樣作用。其特點為：①對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱；②對胃腸和膀胱平滑肌的作用較強；③對骨骼肌的興奮作用最強，因為它除通過抑製膽堿酯酶而發揮作用外，還能直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體，並促進運動神經末梢釋放乙酰膽堿。
【臨床應用】
1.重症肌無力是一種神經肌肉接頭傳遞功能減退的自身免疫性疾病，主要特征是骨骼肌進行性無力，表現為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可致呼吸困難。新斯的明可改善肌無力症狀，一般病例可采用口服給藥，嚴重患者可皮下或肌內注射。
2.腹脹氣和尿瀦留能興奮胃腸平滑肌及膀胱經逼尿肌，用於手術後腹脹氣和尿瀦留，能促進排氣和排尿。
3.陣發性室上性心動過速新斯的明可通過擬膽堿作用使心率減慢。
【不良反應及用藥監護】治療量時不良反應較少，可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、心動過緩、肌肉震顫等。過量可引起膽堿能危象，出現肌無力加重，嚴重者可引起呼吸機麻痹。用藥過程中要注意鑒別疾病與藥物過量引起的肌無力症狀，用藥後肌無力現象應緩解改善，若肌無力不僅不緩解，反而加重，要警惕出現膽堿能危象。