漢武帝決心徹底解除匈奴的威脅，采取整頓幣製、專賣鹽鐵、加重商稅等措施，積攢和征調更多的戰爭物資，準備對匈奴發動再一次大規模的攻擊。公元前119年春天，漢武帝集中十萬大軍，命衛青、霍去病為大將軍，李廣為前將軍、公孫賀為左將軍、趙食其為右將軍、曹襄為後將軍，皆歸衛青指揮，分東西兩路，遠征漠北。
為保證糧秣不斷，作戰持久，漢武帝“私負從馬十四萬匹”，並配備數十萬步兵，轉運物資。
身在漠北的伊稚斜單於得到消息，聽從趙信之“漢軍即度幕，人馬疲，匈奴可坐收虜耳。”妄圖趁漢軍在大漠疲乏，突然襲擊，收取俘虜。可沒想到衛青大軍頃刻之間就殺到了龍城，沿途大破匈奴伏兵，馬不停蹄打到寘顏山（今外蒙古納拉特山）趙信城，斬殺匈奴北車旨王，俘獲屯頭王、韓王等三人，將軍、相國、當戶、都尉等83人，匈奴吏卒70443人。
伊稚斜單於倉皇逃遁。漢軍在趙信城休整一夜，次日，盡取匈奴於趙信城之存糧，並放了一把大火，將趙信城燒成灰燼。勒內·格魯塞《草原帝國》說：“衛青似乎還遠至翁金河下遊。他出奇不意地襲擊伊稚斜單於，迫使他在猛烈的南風中逃遁，風沙吹打著匈奴人的臉孔。衛青消滅或俘虜1.9萬人。”
霍去病出賀蘭山，深入五千多裏，大敗匈奴左賢王所部。左賢王及其主要將領脫眾逃走，餘下人馬損失過半，被俘將軍、骨都侯及各類官吏民眾七萬多人。兵至狼居胥山(內蒙古克什克騰旗西北至阿巴嘎旗一帶)。“封狠居胥山，禪於姑衍，登臨翰海(內蒙古呼倫湖與貝爾湖)”，祭告天地，然後凱歌而還。
李廣及趙食其從東路追擊匈奴，因無向導，至大漠迷途，未能參戰。回到營地，大將軍衛青便派公孫賀前來查問？李廣憤然道：“廣結發與匈奴大小七十餘戰，今幸從大將軍出接單於兵，而大將軍徒廣部行回遠，又迷失道，豈非天哉！”（《史記·李將軍列傳》）說完，當啷一聲，拔出長劍，向脖頸掠去。李敢大喊一聲，朝李廣衝過來，可為時已晚。李廣劍刃穿吼，鮮血噴濺。數年後，太史令司馬遷撰《李將軍列傳》，於文後評道：“餘睹李將軍悛悛如鄙人，口不能道辭。及死之日，天下知與不知，皆為盡哀。彼其忠實心誠信於士大夫也？諺曰‘桃李不言，下自成蹊’。此言雖小，可以諭大也”。
李敢見父親含冤而死，衝到衛青帳中，衛青還沒反應過來，便照其麵上砸了一拳，衛青頓時鼻口出血，狼狽不堪。李敢就要拔刀，公孫敖從身後抱住李敢。衛青見李敢氣息咻咻，怒不可遏。厲聲道：膽大李敢，何以辱打本大將軍！李敢一邊掙紮，一邊大聲罵道：“衛青惡賊，善以奸計，沒我李家，是何居心？！”公孫敖將李廣自殺之事告知衛青，衛青哦了一聲，對公孫敖道：“李將軍新喪，子悲傷過度，遷怒於人，乃是情理之中的事情，且饒他吧。”
李敢日後被封關內侯，再三年秋天，與霍去病同在上林苑陪漢武帝打獵，霍去病趁李敢不備，從側麵一箭射中李敢脖頸，李敢大罵一聲“霍家豎子，如此謀我！”摔落馬下，命喪黃泉。同年冬，匈奴伊稚斜單於遣使見漢武帝，願罷兵休戰，恢複舊約。並向漢武帝索要公主及金帛、飾品等財富。漢武帝，驅逐匈奴使者，再次招募兵馬，打製兵器，欲再次出兵塞外，以期盡數誅滅匈奴。
公元前117年，年僅二十三歲的朝大司馬霍去病突發心髒絞痛，並全身紅腫，當夜死在長安府邸。勒內·格魯塞在其《草原帝國》說：“霍去病回國後不久，於公元前117年去世。在鹹陽（陝西）有這位偉大的驃騎將軍的墳墓，墓上塑著雄偉有力的高浮雕雕塑，描繪一匹馬踩著一個野蠻人。”司馬遷《史記·衛將軍驃騎列傳》記載說：“驃騎將軍自四年軍後三年，元狩六年而卒。天子悼之，發屬國玄甲軍，陳自長安至茂陵，為塚象祁連山。諡之，並武與廣地曰景桓侯。”
霍去病生命之短，武功之偉，蓋當世無匹。然其不體恤兵士，絕不單是“少貴”之原因，在西漢對匈奴主要將領中，霍去病是最缺乏憐憫之心和人道主義的。衛青對內的“和善退讓”和對外的“霸道盡致”，但卻很少有人傳誦和認可，而人們對霍去病的誇讚，其中因由，絕不僅僅隻是因為霍去病年少而功高，命短而業偉，卻還有隱匿其中的傳承不竭的暴力崇拜。
霍去病的死，解除了匈奴一大威脅。得知這一消息，伊稚斜單於高興無比。當即召見巫師布賴，賜予黃金千斤，布帛絹絲等上百丈——這其中原因，前文已經說過，如果這一假設成立，那麼，霍去病夭折肯定與巫術有關——就像後來的匈奴巫術在漢宮中製造的“巫蠱案”一樣，其威力同樣不可小看。
伊稚斜單於還重重封賞了獨立大將軍紮布和休屠王醍醐懷君。在伊稚斜單於看來，連遭失敗的匈奴，再沒有什麼比團結和忠心，更值得珍視和鼓舞了。他也覺得，人心的得失是最大的戰鬥力，團結、合作、信任和寬容才是克敵製勝、轉危為安和重振國家的根本支撐——盡管這一個認識來得有些晚，並不能挽救匈奴大廈將傾的敗勢，但畢竟是一份重要的思想財富。