在法學院的學生時期，柴科夫斯基曾經暗戀過法國女歌手狄希耶·雅朵（Désirée Art）但在女方結婚之後，這段感情無疾而終。在他於莫斯科音樂院教書時，一名偏執的女學生安東妮雅·米露可娃（Antonina Miliukova）以大量情書攻勢瘋狂倒追他，揚言非他不嫁，甚至以死要挾。其實柴科夫斯基根本不記得自己班上有這個學生，但是女學生相當堅持，不斷持續寫信。當時柴科夫斯基迷上普希金（Pushkin）的詩作“尤金·奧尼金”（Eugene Onegin），正打算改編成歌劇。由於詩作中的主角尤金年輕時拒絕了塔琪安娜以致後來終生活在悔恨當中，入戲太深的柴科夫斯基將自己想成尤金，認為自己不應回絕這段感情。兩人於1877年7月18日結婚。
The composer at age 37 with his wife, Antonina Miliukova（1877）蜜月還沒結束，柴科夫斯基就後悔了，在兩人於7月26日回到莫斯科時，他已經瀕臨崩潰。周遭的朋友們都看得出來他的狀況很不好，但是沒有人知道嚴重性。婚後兩周，他企圖在冰冷的莫斯科河中自殺，但是隨後卻因為受不住寒冷而放棄，也因此染上嚴重的肺炎。精神上完全崩潰的柴科夫斯基逃到聖彼得堡。
他的哥哥安納托利（Anatoly）到聖彼得堡火車站接他時，幾乎認不出麵前那個一臉憔悴、瀕臨崩潰的病弱男子就是自己的弟弟。安納托利火速將他送到鄰近的旅館，發作了一陣之後，柴科夫斯基昏迷了整整兩天。這期間他到底做了什麼、說了什麼，除了安納托利之外大概就隻有精神醫師知道。醫師建議柴科夫斯基徹底改變生活形態，要他不要想要嚐試改善自己的婚姻，也不要再見新婚妻子。自此之後，柴科夫斯基再也沒有見過安東妮雅，但會定期寄生活費給她，到死為止兩人的婚姻關係都還保持著。
此後的幾年，柴科夫斯基很害怕安東妮雅會將他們兩人分開的內幕公諸於世。安納托利試著說服她去辦理離婚，安東妮雅卻不肯離婚，也不願配合對外宣稱兩人婚姻破裂的理由是因為柴科夫斯基有外遇。出版商尤爾金森（Pyotr I. Jürgenson）費盡唇舌為柴科夫斯基爭取離婚機會卻始終未果，卻在1880年的夏天發現安東妮雅另結新歡已有半年，還生了孩子，都被丟到孤兒院。安東妮雅在1896年被診斷出有精神病，並於1917年病逝。
至於柴科夫斯基，他並不將自己的精神崩潰歸咎於安東妮雅，而相信那是命定的悲劇，是對於他為了結婚而結婚的懲罰。盡管結婚的經驗像是一場夢魘，身為同性戀的柴科夫斯基對於婚姻的憧憬卻從未消減。當安納托利訂婚時，柴科夫斯基寫了一封感人的信給他，信中提到“有時候我真的很希望能夠被一個女人溫柔的觸摸與疼愛。我常幻想被一個慈愛的女人所擁抱，我能夠躺在她的腿上親吻著她……”後世的學者認為柴科夫斯基對於妻子的觀念其實是錯誤的，隻是想藉由婚姻來取回早逝的母親罷了。
柴科夫斯基死於1893年的11月6日（當年合儒略曆10月25日），正好是第六交響曲首演後九天。他的屍體被運至聖彼得堡Alexander Nevsky Monastery的Tikhvin Cemetery，墳墓就在相熟的作曲家亞曆山大·鮑羅丁（Alexander Borodin）和穆索斯基（Modest Mussorgsky）的附近，一尊由著名雕塑家為他所作的雕像低頭沉思著，似乎還在思考著“命運”，還在構想著他的新的音樂創作。
大部分當時的學者都認為他死於霍亂，起因是因為喝下受到汙染的自來水。但是近幾十年來，另外幾種理論逐漸流行起來，一般都相信他自殺的可能性很大，有可能是法學院校友會對同性戀的抵製運動導致。
音樂史學家亞莉珊卓歐洛娃（Aleksandra Orlova）在他未出版的“柴科夫斯基點滴”（Tchaikovsky Day by Day）一書手稿中，口頭證詞做為證據來支持柴科夫斯基死於自殺的推論。他認為柴科夫斯基服用砒霜自殺，所以死亡日期和屍體處理才會遮遮掩掩，產生前後不一的說詞。然而，歐洛娃的論點缺乏書麵上的證據，因此受到多方質疑，至今柴科夫斯基的真正死因還是個未解的謎。
英國籍作曲家麥克芬尼希（Michael Finnissy）以柴科夫斯基生前的最後幾天與死亡為題，作了一部名為“羞恥罪衍”（Shameful Vice）的歌劇。