1920年，茅盾擔任了《小說月報》的主編。當時的文化市場，主要是“趣味主義”的作品，描寫“才子佳人”的很多，稱為“鴛鴦蝴蝶派”。茅盾擔任主編後，對《小說月報》進行了全麵改革，提倡新文學，對陳腐的封建評論思想文化的代表——鴛鴦蝴蝶派發起進攻。由此《小說月報》的銷售量大增，使這本宣傳封建沒落思想和低級趣味的舊刊物，改變成具有廣泛影響的傳播新文化思想的新雜誌。
第一次國內革命戰爭的失敗，對茅盾的震動很大。白色恐怖下的上海，茅盾是被列入黑名單的人。在這種情況下，茅盾隱蔽起來，有時間去完成早就有過的小說創作計劃。1927年至1928年期間，茅盾創作了《幻滅》、《動搖》、《追求》三部曲。
茅盾是這樣總結他的三部曲的：“在寫《幻滅》時，已經想到了《動搖》和《追求》的大意……我那時早已決定要寫現代青年在革命壯潮中所經過的三個階段：一，革命壯潮前夕的亢昂興奮和革命既到麵前時的幻滅；二，革命鬥爭劇烈時的動搖；三，幻滅動搖後不甘寂寞思做最後之追求。”三部曲反映了“五四”以來小資產階級青年知識分子在大革命動蕩時期，對理想追求上的“幻滅”、“動搖”、“追求”。對於他們在大革命時期複雜思想和心理狀態的描寫，是很有典型意義的。雖然三部曲有著悲觀、消極情緒，沒有很好地描寫革命的先進人物和革命失敗後的前景，但作為一個時代的生活描寫，有著永久的文學價值。
1932年，茅盾完成了長篇小說《子夜》，是他文學創作道路上一個重要的裏程碑。子夜，是指11點到1點的深夜，是黎明前最黑暗的時刻。30年代的中國，國民黨內部為爭奪權利發生內戰，工商業受到極大的破壞，許多工廠、企業麵臨破產，工人罷工，農民造反，這是中國社會在新時代到來之前最黑暗的年代。茅盾在這部長篇小說中，用馬克思主義的觀點和方法，分析和反映了半殖民地半封建的中國社會的動蕩不安以及中國社會的發展趨勢。《子夜》以它深刻的思想和卓越的藝術成為中國現實主義文學的奠基之作，它為中國的文學寶庫增添了色彩。
1940年，茅盾到延安參觀和講學，參加了對解放區文藝的指導工作。
新中國建立後，茅盾擔任了文化部長。很遺憾的是，因為種種原因，茅盾沒能在新時期寫出更優秀的作品來。
1981年3月27日，茅盾病逝於北京。臨終前，他懇切地向黨提出：“如蒙追認為光榮的中國共產黨黨員，這將是我一生最大榮耀。”中共中央根據茅盾的請求和他一生的表現，決定恢複他的中國共產黨黨籍，黨齡從1921年算起。他以自己的積蓄設立文學獎金（後定名為“茅盾文學獎金”），獎勵優秀的長篇小說創作。