《大衛》這一題材曾被多那太羅及委羅基奧先後表現過。米氏對此題材的理解完全不同於前輩藝術家。他的大衛表現了一個運動的“瞬間”。一個肌肉發達、體格勻稱的青年男子充滿自信地直立著，右手拿著投石器，左手拿著石塊，向地平線遠處搜索敵人。英武瀟灑，具有巨大的內在力量和男性魅力。米開朗基羅的大衛是全裸的，著重表現了發達的肌肉，是西方美術史上最值得誇耀的男性雕像之一。這裏的大衛，不是把敵人的頭顱踩在腳下，而是轉過頭去，逼視那越來越近的敵人。大衛的身體、臉部及肌肉緊張而飽滿，充滿力度，並且很好地體現了米氏所擅長的“靜中有動”。大衛強壯的軀幹、巨大的手和腳，不僅準確地再現了每一束肌肉，而且充滿激情。《大衛》是米開朗基羅的不朽雕塑名作，使它頗負盛名的是作品所呈現的人物的性格魅力和人格魅力，這絕不是拉斐爾的聖母身上的那種人性的特征，而是為正義而鬥爭的必勝信念即將迸發的巨大的熱情的性格特征。
1505年，教皇尤裏烏斯二世請米開朗基羅去羅馬，為尤裏烏斯本人建造一座莊嚴而華麗的陵墓，地點就在聖彼得大教堂內。然而因為種種原因使米氏未能完成他的建築夙願，他一氣之下離開羅馬回到佛羅倫薩。1508年，米氏又被教皇召到羅馬去繪製西斯廷小禮拜堂的天頂壁畫，一直畫到1511年西斯廷小禮拜堂重新對外開放。1513年，尤裏烏斯二世去世，米氏又回到那一度被放棄了的陵墓雕刻工程上去。米開朗基羅為此項工作努力了三年，但隻有三座雕像接近完成：即舉世聞名的《摩西》、《垂死的奴隸》和《被縛的奴隸》。
米開朗基羅強調了《摩西》雕像被仰視的效果。《摩西》所要表現的是：以色列入的領袖摩西坐在椅子上，右手握住《十誡》，另一隻手撫弄著長胡子。他在西奈山上製定了《十誡》，本應為此感到高興，可是當他聽說山下以色列入重新恢複了對異教偶像的崇拜，他為此而極度憤怒。摩西的頭部與大衛一樣往左扭轉，而且臉部表情充滿了憤怒。這座雕像的軀體和衣褶的每一個細節處理，均服從於表現人物心理氣質的需要。摩西全身肌肉鼓起，血管突出，腿部似乎在緩慢地挪動。他為維護正義正要使自己的憤怒發作，可是作為以色列人的精神領袖，他考慮到自己的身份而盡力克製自己。摩西的心理是異常複雜的，這也是英雄悲劇所要渲染的主要內容之一。
摩西的形象是悲劇英雄的典型形象。
《垂死的奴隸》和《被縛的奴隸》是米開朗基羅為尤裏烏斯二世所製作的另外兩件雕像。在這裏，米氏所要表現的是這種內容：聖經上說當人的靈魂從天堂墜落下來後，它就成為肉體這一牢籠的囚徒。聚集在美第奇家族生活圈的新柏拉圖主義者認為：人類靈魂是被禁錮在肉體之中的，靈魂總是想逃離肉體，逃回到它原來的純正的心靈王國中去，最後隻能通過肉體的死亡才能獲得解脫。米開朗基羅也深受其影響，他的從岩石的禁錮中解放出人的靈魂的藝術觀，正由來於此。所以他的那些未完成的“俘虜”雕像，也似乎正在從巨大的石塊中拚命地掙紮，想脫離石塊的束縛。
尤裏烏斯二世死後，米開朗基羅先後為兩位出身美第奇家族的教皇利奧十世和克雷蘭七世服務。米氏為利奧十世教皇建造聖羅倫索教堂的立麵建築，同時又為美第奇家族建造陵墓。1519年至1934年間，他又為聖羅倫索小禮拜堂裏製作了幾座著名的陵墓石像，這是他一生中所承擔的最後一批大型雕刻任務。米開朗基羅在製作尼摩爾公爵朱利亞諾和烏爾比諾公爵羅倫佐的雕像時，不求肖像的酷似，而是借題發揮，通過雕像去表現當時人文主義哲學的一種理想，即“積極的進取的生命”和“沉思默想的生命”。在他們的雕像下麵有兩座脫胎於古代河神雕像的象征性雕像《晝》和《夜》。《晝》的頭部像小山背後升起的太陽，他張開眼睛，越過自己的肩部向前凝視著。
《夜》則似乎服用過麻醉劑，深深地沉睡著，她的腳旁放著能使人忘卻一切憂慮的一束罌粟花。《晨》和《暮》是白天和黑夜相交替時光線朦朧的時刻，也是多陰影的時光。他們象征性地斜躺在羅倫佐腳下的石棺上。《暮》鬆弛的肌肉無生氣地下垂著，他那上了年紀的安詳的臉沉浸在平靜的反省中。他的同伴《晨》則在沉睡中掙紮著，想要醒過來，可是她的覺醒並無歡樂感，而隻有身體上和精神上的痛苦。《晨》的形象是少女的化身，她發育得很好，豐滿而結實，全身煥發出青春的活力和光輝。
作於1508年的《創造亞當》是米開朗基羅的代表壁畫中的重要部分。因為他在佛羅倫薩的盛名，當時的羅馬教皇尤裏烏斯二世邀他參加製作教皇陵墓，後又中斷。1508年他被迫接受了西斯廷禮拜堂屋頂的壁畫任務，他當時的心情是悲憤的，不料此壁畫後來成為他生平最大傑作。西斯廷屋頂壁畫麵積達500平方米左右，是美術史上最大壁畫之一。米開朗基羅在大廳的中央部分按建築框邊畫了連續9幅大小不一的宗教畫，均取材於《聖經》中有關開天辟地直到洪水方舟的故事，分別名為《神分光暗》、《創造日、月、草木》、《神分水陸》、《創造亞當》、《創造夏娃》、《誘惑與逐出樂園》、《挪亞方舟》、《洪水》、《挪亞醉酒》。這幅巨型壁畫曆時四年多才完成，由於長期仰麵艱苦作畫，他頸項僵值，書信都要置頭頂仰視。其中以《創造亞當》最為出色，畫中亞當的形象體魄健壯、氣魄宏偉，具有強烈的意誌與力量。亞當的臉上充滿著敬愛和渴望的神情，他靜靜地注視著天父，而天父正將生命和力量賜給他。威嚴而慈祥的天父的造型顯示出其中所蘊藏的內在力量，亞當寬闊的身軀，身體各部分間優美的比例，富有彈性的皮下脈絡和流暢的身體輪廓均使這個“亞當”的形象成為人體畫的典範之一，顯示了藝術家在寫實基礎上非同尋常的理想加工，予同時代人極深刻的啟示。早期文藝複興的畫家花了一百年左右時間探索人體的自然規律和結構，以求創造出一個“理想的人”的形象，這個願望終於在“亞當”的身上完美地實現了。