【抗菌藥物臨床應用的基本原則】
(一) 應及早確立病原學診斷
確立病原學診斷為合理選用抗菌藥物的先決條件。在開始用抗菌藥物治療前,應盡一切努力及早分離出致病菌。根據患者病情的不同對體液、尿液、膿液等標本的直接鏡檢或革蘭染色鏡檢,是尋找病原菌最直接、最簡便的方法。血液培養可提高血流感染如感染性心內膜炎、敗血症的病原菌檢出率。痰中雜菌較多,送檢前,應清潔口腔,鼓勵患者深咳嗽以獲得較滿意的標本並做塗片和培養。尿液培養可考慮中段尿培養。血流感染患者的皮疹,特別是瘀點的塗片中也有查見病原菌的機會。在分離和鑒定病原菌後必須做細菌藥敏試驗,有條件者宜同時做聯合藥敏測定和血清殺菌活性試驗。培養標本的診斷價值在很大程度上取決於所采標本是否被正常菌群所汙染,是否以適當方式及時地送至實驗室以及選用的培養基營養成分是否合適等。對於危重病患者,在未獲知病原菌及藥敏結果前,可根據患者的年齡、性別、基礎疾病、發病情況、可能的原發病灶等情況推斷最可能的病原菌,並結合當地細菌耐藥狀況先給予經驗性抗菌藥物治療,在獲知細菌培養及藥敏試驗結果後,再根據患者治療後的情況調整給藥方案。
(二) 熟悉選用藥物的適應證、藥動學、藥效學和不良反應
選用藥物應結合其藥動學、藥效學、不良反應、藥源、價格等綜合考慮。應定期對各種抗菌藥物做再評價,了解細菌耐藥變遷以及上市後監測(如新的適應證、不良反應)的詳細情況等。
(三) 用藥應考慮患者的生理、病理、免疫等狀態
新生兒體內肝酶係統發育不全,缺乏解毒功能,血漿蛋白結合藥物的能力較弱和腎小球濾過率較低,其血藥(特別是遊離部分)濃度較年長兒童和成人為高,血藥半衰期也延長。因此,若抗菌藥物劑量應用不當,易造成中樞神經係統毒性反應或發生耳、腎毒性,故新生兒應用抗菌藥物時應按日齡調整劑量或給藥間隔。
孕婦血漿容積增大,血漿蛋白量減少,腎血流量、腎小球濾過率和肌酐清除率均增加,使主要通過腎排泄的抗菌藥物消除加快,血藥濃度降低,因此妊娠期間用藥量應略高於一般常用量。孕婦的肝髒易遭受藥物損傷,宜避免采用四環素類和紅黴素酯化物。氨基糖苷類可進入胎兒循環中,用後有損及胎兒聽力的可能,故應避免使用。
老年人中血漿蛋白減少較為常見,腎功能也因年齡增長而日益減退,導致用同量抗微生物藥後血藥濃度較青壯年為高,血藥半衰期亦延長。因此,老年人應用抗菌藥物時應根據腎功能情況予以調整,用量以偏小為宜,如能定期監測血藥濃度則更為妥當。
免疫缺陷者發生感染時,病原多樣,混合感染多,且病情發展迅速,一旦懷疑有感染,須進行必要的病原學檢查,同時應立即開始抗感染治療,選用廣譜、高效、低毒的殺菌劑。若有真菌、病毒或原蟲等混合感染時,尚需聯合應用相應藥物。在進行抗菌治療時加強綜合支持治療措施,如丙球蛋白、轉移因子等亦屬必要。
肝功能減退或肝病患者應慎用或避免使用在肝內進行代謝並對肝髒有毒性的藥物,如氯黴素、四環素類、紅黴素酯化物、兩性黴素B、利福黴素類、異煙肼、磺胺藥、酮康唑等;腎功能減退時氨基糖苷類、萬古黴素、多黏菌素類、呋喃妥因、四環素、磺胺藥、頭孢噻啶不宜應用。其他藥物可根據腎功能損害程度(以內生肌酐清除率作為參考值較為可靠),調整藥物劑量。血藥濃度監測有助於給藥劑量個體化,是目前較理想的方法。
(四) 避免濫用抗菌藥物
1.病毒性疾病和發熱原因不明者由於上呼吸道感染、咽峽炎等大部分為病毒所引起,因此除有繼發細菌感染或已確定為細菌性感染,以及發熱原因不明而病情嚴重,高度懷疑細菌感染者外,一般無采用抗菌藥物的指征。
2.應盡量避免皮膚、黏膜等局部應用抗菌藥物皮膚黏膜局部應用抗菌藥物後,很少被吸收,不但在感染部位不能達到有效濃度,反而更加容易引起過敏反應或導致耐藥菌產生,因此治療全身性感染或髒器感染時應避免局部應用抗菌藥物。抗菌藥物的局部應用隻限於少數情況,例如治療中樞神經係統感染時某些藥物可同時鞘內給藥;包裹性厚壁膿腫膿腔內注入抗菌藥物以及眼科感染的局部用藥等。某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表麵的真菌感染可采用抗真菌藥物局部應用或外用,但應避免將主要供全身應用的品種做局部用藥。
3.抗菌藥物的預防應用要嚴加控製抗菌藥物的預防應用多使用過度,估計占藥物總用量的40%以上,而有明確指征者僅限於少數情況。
在內科領域,用於預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染,可能有效,如目的在於防止任何細菌入侵,則往往無效。預防在一段時間內發生的感染可能有效;而長期預防用藥則常不能達到目的。如風濕熱複發的預防可采用苄星青黴素每月肌內注射一次,兒童每次60萬~120萬U,成人120萬U;對青黴素過敏者可改用紅黴素口服。流腦流行時,可對重點機構(托兒所、部隊),學校中的密切接觸者采用磺胺藥預防,對磺胺耐藥者可用利福平,每12小時一次,共4次,成人每次0.4~0.6 g,兒童為10 mg/kg。與新發現結核排菌患者密切接觸的兒童,結核菌素試驗新近陽轉的青年以及糖尿病等患者中結核菌素試驗陽性者為結核病預防對象。異煙肼劑量為成人300 mg,兒童5~10 mg/kg。一次頓服,療程6~12個月。通常不宜常規預防性應用抗菌藥物的情況則包括普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病,昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素期間等。
外科手術預防用藥目的在於預防手術後切口感染,以及清潔-汙染或汙染手術後手術部位感染及術後可能發生的全身性感染。為預防術後切口感染,應針對金黃色葡萄球菌選用藥物。預防手術部位感染或全身性感染,則需依據手術野汙染或可能的汙染菌種類選用,如結腸或直腸手術前應選用對大腸埃希菌和脆弱擬杆菌有效的抗菌藥物。選用抗菌藥物的原則是療效肯定、安全、使用方便及相對較低的價格。給藥方式:接受清潔手術者,在術前30分鍾至2小時內給藥,或麻醉開始時給藥。如果手術時間超過3小時,或失血量大(>1500 ml),可手術中給予第2劑。抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束後4小時,總的預防用藥時間不超過24小時,個別情況可延長至48小時。手術時間較短(
4.抗菌藥物的聯合治療抗菌藥物的聯合應用在體外或動物實驗中可表現為“無關”、“累加”、“協同”或“拮抗”四種作用。聯合用藥的目的在於獲得“協同”或“累加”作用。聯合用藥的指征為:① 病原體未明的嚴重感染;② 可能為多種細菌的嚴重混合感染,如腦膜炎、盆腔感染、腦膿腫等;③ 單一藥物不能控製的嚴重感染或院內感染,如感染性心內膜炎、敗血症;④ 既需要長期用藥,又要防止耐藥菌的出現,如結核病、慢性骨髓炎等;⑤ 聯合用藥後可保持一定療效,又可減少某些毒性較強藥物的劑量,以減少藥物毒性反應的發生,如兩性黴素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌病,前者的用量可減少,從而減輕毒性反應。
【係統性抗真菌用藥及基本應用原則】
係統性抗真菌藥物主要是指用於治療人體深部真菌感染的藥物。兩性黴素B是經典的抗深部真菌感染藥物,屬多烯類。其優點為抗菌譜廣,對臨床常見的念珠菌、隱球菌、大部分曲黴、雙相真菌等均有較強活性,對部分接合菌和鐮刀菌也有一定活性;但同時毒性大也是其最突出的缺點,包括發熱、靜脈炎,肝、腎、心髒毒性等,使其應用受到限製;兩性黴素B脂質體的抗菌譜和抗菌活性與經典型的完全一致,但通過改善藥物在體內的分布從而在一定程度上減輕了不良反應。氟胞嘧啶毒性小,但其抗真菌譜窄,且真菌易對之產生耐藥性,故臨床上常與兩性黴素B合用治療隱球菌和念珠菌感染。吡咯類抗真菌藥抗真菌譜廣,真菌對其產生耐藥性較緩慢,毒性較小,有口服、靜脈劑型,便於長期序貫治療,是目前在臨床上作為全身抗真菌用藥最常用的一類。其中,氟康唑是指南推薦治療和預防念珠菌感染的一線藥物、非中樞神經係統隱球菌感染的首選用藥、中樞神經係統隱球菌感染維持治療的首選用藥。伊曲康唑是輕、中度組織胞漿菌病、芽生菌病的首選藥,對各種類型曲黴病也有效,但需要注意其與多種藥物可能存在相互作用的問題。伏立康唑是指南推薦用於治療侵襲性曲黴感染和免疫抑製患者進行性、可能威脅生命的真菌感染的首選用藥,同時對念珠菌(包括對氟康唑耐藥的菌株)、隱球菌、鐮黴屬、足分支菌屬、著色菌屬等均有較強抗菌活性,藥物組織分布廣(包括腦和腦脊液),安全性較好。泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物,於2007年先後在歐美地區上市(國內尚未上市),目前隻有口服懸液劑。棘白菌素類是新一類的抗真菌藥,其作用機製為幹擾真菌細胞壁葡聚糖的合成,而這種胞壁成分是哺乳類中沒有的。卡泊芬淨是第一個上市的棘白菌素類抗真菌藥,對念珠菌屬、曲黴屬、組織胞漿菌屬及肺孢子菌均有良好的抗真菌作用,但對於隱球菌、雙相真菌、毛孢子菌、鐮刀菌、接合菌均無活性。該藥口服不吸收,不透過血腦屏障,主要在肝髒代謝,主要推薦用於其他抗真菌治療無效或不能耐受的念珠菌和曲黴感染。
根據相應的診斷級別(高危、擬診、臨床診斷、確診),抗真菌治療分為預防性治療、經驗性治療、搶先治療、確診治療。抗真菌治療需要根據患者的具體情況具體分析。若為高危宿主,如既往有真菌感染,且存在免疫抑製因素,應予以抗真菌治療;若存在持續發熱且抗生素治療無效,存在多部位真菌定植,則可以開始經驗性治療;若存在臨床症狀、影像學證據,GM試驗陽性,或培養出真菌,應開始搶先治療。當然,最理想的是獲得組織病理學證據後開始確診治療,但是不應為等待確診而延誤治療。