1577年，德雷克在英國女王資助下，率領4艘船，去進行他生平最大的一次冒險：穿過麥哲倫海峽，到美洲太平洋沿岸劫掠西班牙人的運金船。第二年6月，他來到麥哲倫停泊過的聖胡利安灣。為了樹立他的權威，他將被猜疑要叛亂的一位軍官當眾斬首，並將人頭掛在桅杆上示眾3天。
他們用近20天時間穿過了麥哲倫海峽，駛進了太平洋，但他們沒有麥哲倫的好運，而是受到了風暴的迎接。天昏海暗，狂濤滔天，白天不見日光，夜晚不見星月，整整折騰了52個晝夜。一艘船失蹤了，另一艘船因被刮回麥哲倫海峽而被迫回國，還有一艘損壞沉沒。4艘船中隻剩下德雷克指揮的“金鹿”號了。
“金鹿”號一個勁兒被南風刮到了火地島的南部，結果意外地發現，火地島不是大陸一個角，而是一個島，在南麵是無邊無際的大洋。德雷克發現的南美洲與南極洲之間的海峽，後來被人們稱為德雷克海峽。
風暴平息之後，他們就沿美洲北岸幹起老本行來了。德雷克看中了西班牙人的一個小城，夜間突然衝進去搶走金銀財寶。第二天夜裏，他們又在海灣裏劫持了一條西班牙船，從船上獲得一張西班牙人製作的地圖。智利海岸是朝西北延伸的，他到那裏一看，根本不對，智利是南北垂直的，他就在地圖上改正過來，一下子“割掉”了幾萬平方千米的土地。這就是他的第二個發現。
在利馬港，德雷克發現有30多艘西班牙船，他就有意把船開進港灣內，派暗探打聽這些船的動向。暗探對德雷克說，有艘西班牙的運金船，要到巴拿馬去。德雷克一聽大喜，立即吩咐盯上這艘船。
西班牙人做夢也沒有想到，美洲太平洋北岸會出現英國人，這條航線一直是太平無事的，因此毫無戒備。這艘運金船出發之後，西班牙沒有派軍艦保護，而是單獨行動，這就使德雷克有機可乘了。第二天，他們升帆起航就追上了西班牙的那艘運金船。經過一場較量，西班牙船打不過海盜，隻好投降，德雷克劫得許多寶石，還有36千克黃金、26袋銀錠、13箱銀幣，然後揚長而去。至此，德雷克基本完成了女王交給的任務。
德雷克劫了西班牙的運金船之後，也擔心西班牙艦隊會來搜捕，因此不敢從原路返回，而是沿著美洲西岸北上，繞過美洲北端返回英國。但當他們到美洲北緯42°海岸時，遇到了嚴寒、大雪和風暴，昏天黑地，無法測定船位，最後隻好原路退回今天的舊金山附近。
船已破爛，需要修理，隻好在島上搭起臨時草棚，安置休整。他們的警惕性很高，用鏟子在周圍築工事。赤身裸體的印第安人對他們的到來很驚奇，用草編織裙子的婦女，把這群海盜當成仙客，給他們送去五彩羽毛和煙草。
有一天，島上的酋長突然帶著一隊頭戴毛帽身披皮鬥篷的武士，來見德雷克。德雷克有些緊張，不知這酋長帶這麼多人想幹什麼？好猜疑的德雷克正要伸手握住劍柄時，酋長突然跪下，用難以聽懂的話嘰裏咕嚕說了許久，態度誠懇而友善，不見有惡意。船上一個能聽懂印第安語的船員，馬上開心地對德雷克說：“他們的首領要求把這片土地劃為英國保護區。”站在酋長跟前的一個印第安人，把一根黑色木頭製的王笏交給德雷克，王笏上拴著3根鞭繩、3條骨製的鏈條和1個煙袋。王笏就像是中國皇帝的大印，象征著權力。德雷克代表英女王接過王笏，把這一地區命名為阿爾彼榮之地。
德雷克真沒有想到肥肉會喂到嘴裏，不由萬分喜悅，立即在海岸邊上豎起石碑，鑲上一塊銅牌，上麵刻著伊麗莎白女王的名字、到這裏的日期以及當地土著人自願服從女王統治的字樣；下麵還鑲上一枚鑄有女王頭像和國徽的錢幣，同時也刻著德雷克的名字。
德雷克既撈到金銀，又撈到領地，目的完全達到，因此他開始返航。穿過太平洋，航行68天後，到了馬裏亞納群島，不久又到了馬魯古群島中德那第島。1580年9月底，“金鹿”號回到英國普利茅斯港，曆時2年零10個月，成為環航世界的第一個英國船長。德雷克完成了第二次環球航行，為英國在海上擴張，跟西班牙、葡萄牙掠奪殖民地開辟了秘密航線。
德雷克冒險成功，得到了英國女王的賞識，獲得了男爵稱號。女王還跟他在王宮花園散步，並在“金鹿”號大擺宴席。德雷克搶劫來的財寶，先讓女王挑選，要多少給多少。1585年，英西又爆發戰爭，女王命他率領船隊破壞西班牙海外領地，使西班牙經濟和士氣蒙受極大損失。1586年得知西班牙正在建造無敵艦隊準備入侵英國，他率艦隊衝入西班牙加的斯港，破壞造船裝備和器材，使無敵艦隊的建成至少推遲了一年。1588年，西班牙艦隊來侵，他任英艦隊副司令，率艦隊衝擊，把無敵艦隊打得落花流水。1596年，德雷克最後一次出征西印度群島，攻擊西班牙領地，因部下大多死於熱病而失敗，他自己也染熱病身亡，海葬於巴拿馬海域。