史可法匆匆趕到浦口，因左良玉在九江得病死去，內戰才告平息。這時，淮安（今屬江蘇）和泗州（今安徽泗縣)告急，史可法連夜冒著大雨趕到泗州督戰。他剛到泗州境內，聽說泗州守將投降清軍，就隻好趕快退保揚州。前些時候棄城逃走的徐州守將李成棟，這時已投降清軍，他為清軍作先鋒，於5月帶著清軍包圍了揚州。
史可法和揚州何剛、知府任民育等緊密團結起來，帶領全城軍民奮勇抵抗，屢次打退清軍的進攻。多鐸派泗州降將他的親筆信求見史可法。史可法站在城樓上痛罵李遇春，李遇春搖晃著多鐸的信大聲說大人的忠義，聲聞華夏，可是朝廷並不信任你，你還有什麼可留戀的呢？何不像我這樣歸順新君，永享榮華富貴。”史可法聽了李遇春的胡言亂語，氣憤已極，猛然挽弓搭箭，向李遇春射去。李遇春趕快灰溜溜地逃走。多鐸又一次派人送信給史可法勸降，史可法接信後，原封不動地丟進火中燒毀。
多鐸見招降不成，下令加緊進攻。城牆被打壞了多處，史可法下令用沙袋門板堵塞，使敵人攻不進來。可是城裏人心已經不穩，監軍道高；鳳岐等人偷偷的下城去，投降了清軍。史可法知道城已難守，就預先給母親押妻子寫信訣別，表明自己必死的決心。他對親信部將史得說：“你跟隨我多年，給了我很大幫助，我已經把你當自己的子侄看待。今有一事相托，請你務必答應”。史得威跪下回答說：“閣部大人有事盡管吩咐，末將一定竭力完成”。史可法說：“我誓死保衛揚州，決不投降。我死後，請葬我於南京太祖皇帝陵墓之側，或葬於揚州梅花嶺上”。史得威含著眼淚點頭說：“閣部大人的吩咐，末將一定照辦”。
多鐸再一次派人送信來招降，史可法擲還書信，並發炮向城外轟擊，打死清兵千餘人。多鐸督促清軍強攻，也以炮還擊，猛轟西北角城牆。隻聽得天崩地裂一聲響，西北角城牆被轟開一個大缺口，成千上萬的清兵一窩蜂似地衝了進來。史可法見城被攻破，拔刀自刎。部將莊子固和許謹見了趕快上前抱住，簇擁著他奮力衝出城去。剛走到小東門，遇見大隊清兵蜂擁而來。莊子固、許謹力戰犧牲。史可法對著清兵大聲說：“我就是史閣部，你們快帶我去見你們的主將”。清兵就押著他去見多鐸。
多鐸一見到史可法，趕快從座位上站起來，顯出恭恭敬敬的樣子說：“我多次投書相邀，都未蒙閣部大人答應。如今你的責任已經盡到了，就該站到我們這邊來，幫助我們收拾江南殘局了”！史可法斬釘截鐵地回答說：“我此來隻求一死，別的事情不用跟我談”！多鐸說“閣部大人難道沒有聽說過洪承疇的事情嗎？他投誠過來以後，高官厚祿，比原先更受重用了”。史可法冷笑一聲說：“洪承疇身受先帝厚恩，不能為國效忠，卻無恥背叛，我豈肯效法這種軟骨頭”！
多鐸見一時說服不了史可法，就叫人把他關押起來，繼續用各種手段勸他投降，過了3天，依然無效，就下令把史可法殺了。那時候，揚州城內外被殺的人很多，滿山遍野都是屍體，時值炎夏，幾天以後屍體就腐爛不可辨認。史得威等人找不到史可法的屍體，隻好找了他穿戴過的衣冠葬於揚州城外梅花嶺上，稱為衣冠塚。
揚州城破史可法死後不久，清軍繼續南下，南明終於在奸臣誤國、忠臣被疏遠的情況下迅速滅亡了。對於弘光朝的覆滅，人們並不覺得惋惜，對於史可法死守揚州的愛國主義精神，人們都由衷地表示萬分敬佩。