謝枋得46歲那年，也就是宋度宗鹹淳七年(1271年），蒙古正式改國號為元，並於第2年攻下樊城、襄陽，開始向長江中下遊發動猛烈攻勢。由於南宋政治腐敗，文官貪財，武將怕死，因而元軍所到之處，勢如破竹，許多守城將領紛紛投降，大片國土淪陷於元軍之手。文天祥等忠義之士為了挽救國家的危亡，紛紛起兵勤王，抵抗元軍的進攻。民間自發組織的抗元義軍，也如雨後春筍似地浦現出來。謝枋得也得到新即位的宋恭宗的起用，授給他秘書省著作郎兼權司封郎的官職，命他暫時在信州招募鄉勇，抵抗元軍，保衛鄉裏。不久，又先後提升他為江東提刑和信州知州，叫他擴大招募軍隊，捍衛饒、信、撫3州。
謝枋得早年的一個好朋友、當時已經投降了元軍的呂師夔，率領一支元軍前來進攻信州。謝枋得聽說後氣憤極了，便招募了以張孝忠等人為首的一批義士，在信州北麵的團湖坪狙擊呂師夔。張孝忠先打了幾次勝仗，但終因缺乏作戰經驗，遭到敵人暗算，最後被元軍暗箭射死，隊伍也被元軍打散。接著，信州被元軍攻陷，謝枋得突圍隻身逃脫，改姓埋名，逃到了福建建寧的唐石山中。
這時候，臨安已經陷落，謝太後和宋恭宗被擄北去，趙是在福州稱帝。謝枋得因為住在山裏，消息閉寒，隻聽到臨安陷落的消息，沒有聽說趙是稱帝這回事，以為南宋已經滅亡了。於是他穿著麻衣，每天朝著東方太陽升起的方向跪拜哭泣，來寄托國破家亡的哀痛。為了生活，他好到建陽市上去算卦和代寫書信，掙幾個錢。後來他又陸聽到文天祥、陸秀夫、張世傑等人抗元鬥爭都已經失敗的消息，心情更加悲痛，日日夜夜地痛哭。有人得知他就是當年在試題上痛斥賈似道奸邪的主考官謝枋得，便請他去教育自己的子弟，並經常把江西、福建、廣東等地人民群眾抗元鬥爭的消息說給他聽。謝枋得知道人民群眾還在堅持鬥爭，深受鼓舞。從此，他在福建定居下來，以教書為業，向年輕一代進行愛國教育,並時刻關心著抗元鬥爭的情況。他認為恢複宋朝還是有希望的，準備在必要的時候自己也去投入戰鬥的行列。
可是事實上大勢已去，宋朝已經滅亡了。元朝統治者在消滅了南宋主要的抵抗力量以後，開始改變策略，用籠絡、收買的手段，征召南宋的舊臣替元朝服務。當時在元朝政府裏擔任集賢學士的程钜夫，向元朝政府舉薦22個人，謝枋得被列為第一名。謝枋得知道以後，堅決地拒絕了。
過了兩年，元朝政府又派人到江南搜羅人才，有人又推薦謝枋得。謝枋得寫信給原先自己的座師當時已投降元朝做了尚書丞相的留夢炎說：“我今年60多歲了，已經是臨死的人，決不會再做元朝的官。”後來，元朝派到福建擔任參政的魏天祐，想用迫使謝枋得出來做官的手段，向元朝皇帝請功。於是他下令綁架了謝枋得，派人押送到大都去。
謝枋得用死來表示抗拒，從出發北上那天，就開始絕食,絕食20多天，竟然還沒有死。他決定改變主意，每天吃少量的蔬菜和水果來維持生命，以便能夠活著到大都，與被元軍俘擄去的謝太後和宋恭宗見見麵，然後再死。
由於旅途上的疲勞，再加上每天隻吃少量的蔬菜和水果難以補償體力的消耗，謝枋得到了大都以後，身體十分衰弱，終於病倒了。尚書留夢炎下令把他安置在憫忠寺裏休養，派去醫生給他治療，希望他在恢複健康以後能夠答應在元朝做官。
憫忠寺是一所紀念曆代忠臣義士的寺院，牆上鑲嵌著許多石碑。謝枋得住的那間屋子裏，牆上鑲有一塊紀念孝女曹娥的碑。曹娥是東漢時候的一個孝女，她為了搭救劃龍塒的時候失足落水的父親，自己也淹死在江裏。謝枋得看了這塊碑以後，痛哭流涕地說：“一個年輕的女子尚能為父盡孝，我怎能不為國殉難呢?”從此，他又開始絕食。留夢炎派醫生帶著藥品和食物來給他治病，勸他吃東西，他憤怒地說：“我想要死，你們為什麼非要我活著！”他把藥品和食物全都扔在地上，堅決不食不飲。5天以後，謝枋得終於走完他的生命曆程，以死殉國了，那年他64歲。