“每一種病,
都是音樂的問題;
每一種治愈,
都是音樂的療方。”
諾瓦利斯如是說。
——W.H.奧登(W.H.Auden)
癌症研究的革命,一言以蔽之就是:癌症,本質上是一種基因性疾病。
——伯特·福格爾斯坦
早在2004年夏天,當我開始寫作這本書的時候,我常被問及計劃如何收尾。我總是閃爍其詞或者避而不答,會小心翼翼地說:我不知道;或者我不確定。其實,我是知道的。說實話,我確信無疑,盡管我還沒有足夠的勇氣對自己承認,但我一定會以卡拉病情的複發和死亡作為這本書的結束。
然而,我錯了。2009年7月,正是我在顯微鏡下觀察著卡拉的骨髓細胞,確診她首次緩解五年之後,我帶著一束花,開車前往她在馬薩諸塞州伊普斯維奇的家。那天早上天氣陰霾,異常悶熱,昏暗的天空一副風雨欲來的架勢。就在我離開醫院之前,我迅速掃了一眼自己在2004年寫下的卡拉入院的第一頁病曆。我尷尬地回憶起在我寫這頁紙的時候,曾經猜測卡拉甚至熬不過誘導化療階段。
但她做到了;一場慘烈的個人抗戰已經結束。急性白血病,五年無複發,這幾乎是治愈的代名詞。我遞給她那束杜鵑花,她站在那裏看著那些花,默默無語,對這個得之不易的勝利似乎無動於衷。今年早些時候,我忙於臨床工作耽誤了兩天才電話告訴她骨髓活檢為陰性的消息。她早從護士那裏聽說結果已經出來了,而我的拖延令她陷入了可怕的抑鬱之中:在24小時內,她已經說服自己接受白血病的複發,而我的猶豫則表明了厄運即將降臨。
腫瘤醫生和病人之間,似乎由一種比原子還小但更強烈的力量連接著。因此,它雖然微不足道,對我來說,仍然是一個勝利。我坐在卡拉的桌旁,看著她直接從水龍頭給她自己接出來一杯沒有淨化的水,水沒有過濾。她容光煥發,雙眸半閉,仿佛內心正放映著濃縮了五年的種種經曆。她的孩子們在隔壁房間裏和他們的蘇格蘭梗犬嬉戲,渾然不知他們的母親剛剛通過的這個具有裏程碑意義的日子。所有這一切都是最好的。蘇珊·桑塔格在《疾病的隱喻》一書的結尾處寫道:“我這本書的目的,是要安撫想象力而不是激發它。”我這次訪問卡拉的目的也是如此,是為了宣布她的病好了,讓她的生活恢複正常,並要割斷一個把我們綁在一起長達五年的紐帶。
我問卡拉對自己活過這個夢魘有什麼感想。那天早晨,我從醫院開車到她家,用了一個半小時才穿過路上擁堵的車流。而她怎能在那些陰鬱漫長的夏天每天開車到醫院,在病房花幾個小時等待血檢結果,接著得知血球計數過低不能安全接受化療,然後調頭回家,第二天再來,重複同樣的過程?
她說:“沒有選擇。”幾乎是無意地指向孩子們玩耍的房間。“朋友經常問我是否覺得這個疾病在某種程度上讓我的生活變得不正常了?我也一再地告訴他們同樣的話:對於一個生病的人,這就是他們新的正常態。”
直到2003年,科學家知道細胞的“正常”和癌細胞的“異常”之間,主要區別在於積累的基因突變(如ras、myc、Rb和neu)釋放了癌細胞的標誌性行為。但這種對癌症的描述是不完整的。它帶來了一個不可避免的問題:真正的癌症中有多少這樣的突變?個別癌基因和腫瘤抑製基因已被分離出來,但真正人類腫瘤的完整突變基因究竟是什麼?
2003年,“人類基因組計劃”(HumanGenomeProject)完成了測量正常的人類基因組的全序列。隨之而來的,是並不為大眾熟知但更為複雜的項目——對幾種人類癌細胞的基因組進行完整測序。被稱作“癌症基因組圖譜”(CancerGenomeAtlas)的努力一旦完成,就會令“人類基因組計劃”在所涉及的範圍上相形見絀。測序工作涉及世界各地的幾十個研究團隊。參加癌症測療的初步名單包括腦癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。“人類基因組計劃”將提供正常的基因組,供癌症的異常基因組進行並列對比。
正如“人類基因組計劃”的領導人弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollins)所描述的那樣,其結果將彙編成一部“巨大的圖譜”——彙集最常見癌症的每一個基因的突變:“當處理了50種最常見的癌症類型之後,僅是測序的DNA的龐大數量就相當於10000個“人類基因組計劃”。因此這個夢想,必須要以野心配上對新興科學機遇的實際評估,方能打一場聰明的勝仗。唯一可以適當描述這個項目的比喻是地質學,“癌症基因組圖譜”不是一個基因一個基因地理解癌症,而是繪製出癌症的整個領域:通過對幾種類型的腫瘤進行全基因組測序,將確定每一個單一的突變基因。這將代表著開始繪製全麵的“地圖”,也就是瑪吉·詹克斯在她最後一篇文章裏讓人無法釋懷的預言。”
有兩個團隊在對癌症基因組進行測序中遙遙領先。其一是癌症基因組圖譜聯盟,擁有多個分布在數個國家的幾個實驗室的相關合作團隊;其二是約翰斯·霍普金斯大學科學家伯特·福格爾斯坦的團隊,他們已經組裝了自己的癌症基因組測序設備,募集了民間資金,並率先比對出包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌的基因組測序。2006年,福格爾斯坦團隊分析了11種乳腺癌和結腸癌的13000個基因,揭示了第一個具有劃時代意義的測序結果。(雖然人類基因組總共包含約20000個基因,但福格爾斯坦團隊最初的設備隻能測定13000萬個。)2008年,福格爾斯坦團隊和癌症基因組圖譜聯盟擴大了研究範圍,對十幾個腦瘤樣本的上百個基因進行了測序。到2009年,卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和幾種白血病的基因組序列已經比對完成,推出了每個類型腫瘤突變的完整目錄。
或許沒人像伯特·福格爾斯坦那樣認真細致的虔誠研究漸成氣候的癌症基因組。他總穿著藍色的牛仔褲和皺巴巴的運動衫,生性詼諧有趣又充滿活力。前不久福格爾斯坦在麻省總醫院一間座無虛席的禮堂中就癌症基因組發表演講,試圖通過幾張幻燈片描述這一龐大的發現。福格爾斯坦麵臨的是一項如園林藝術家一般的挑戰——如何用寥寥幾筆表達某一地區的形態(在這裏是基因組的“地區形態”)?圖片如何能描述一個地方的本質?
福格爾斯坦對這些問題的解答很漂亮地借鑒了傳統園林大師諳熟於心的技法:負空間用來表現遼闊,正空間則表達細節。為了全景式地觀察癌的基因組景觀,福格爾斯坦把整個人類基因組展開,就好像它是在一張方紙上曲曲折折的線條(科學總是回顧它的過去:“有絲分裂”正是來自於希臘語的“絲線”,在這裏,又產生了共鳴)。在福格爾斯坦的圖中,人類1號染色體基因組中的第一個基因占據了紙張的左上角,第二個基因在它下麵,依此類推,麵曲曲折折穿過整頁,直到第23號染色體的基因占據了頁麵的右下角。這是正常的未突變的人類基因組的宏偉展示,也是癌症發生的“背景”。
在這種負空間的背景上,福格爾斯坦置入了突變。每一次癌症出現的突變基因,就以圓點被標在圖上。隨著任何基因突變頻率的增加,這些點就長高成為山脊和山丘,進而連成山脈。於是,在乳腺癌中最常見的突變基因,就被用高聳的山峰來表示,而很少發生變異的基因,則由小山丘或平點表示。
縱觀全圖,乍看之下癌症基因組實在令人沮喪:突變雜亂地分布在染色體中。在乳腺癌和結腸癌的個體標本中有50~80個基因突變;胰腺癌有約50~60個;甚至往往發生於較早年齡段的腦癌,原本預計隻會積累較少的基因突變也有約40~50個。
隻有少數癌症明顯地獨立於這一規律之外,它們在整個基因組中擁有的基因突變相對較少。其中之一是一個古老的罪魁禍首,急性淋巴細胞白血病:隻有5~10個基因變異,分布在其基因組的原始景觀中。事實上,這種白血病的基因異常相對較少,這可能也是該腫瘤能如此輕易地被具細胞毒性的化療消滅的原因之一。科學家推測,那些僅攜帶少量突變基因的簡單腫瘤本質上更容易受到藥物的影響,因此本質上也就更容易治愈。如果是這樣,則高劑量化療治愈白血病和其未能治愈其他大多數癌症之間的奇怪差異就有著深層的生物學原因。用來尋找抗癌“普世性治療”的腫瘤從基因上就不具有普世性。