“唔，在我們國家，”愛麗絲繼續喘著氣說，“你通常可以到達另一個地方，如果你可以跑得很快又跑得很久的話，就像我們剛才那樣。”
“那可真是個慢吞吞的地方，”王後說，“你瞧，在我們這兒，得拚命地跑，才能保持在原地。要是想到別的地方，得再快一倍才行。”
——劉易斯·卡羅爾，《愛麗絲漫遊奇鏡記》（ThroughtheLooking-Glass）
2000年8月，41歲的路易斯安那州警察傑裏·梅菲爾德（JerryMayfield）被診斷為慢性粒細胞白血病，開始了格列衛治療。起初，梅菲爾德的癌症對治療發生了快速回應。他的骨髓白血病細胞比例在六個月中連續下降。他的血球計數恢複正常，症狀明顯改善；他感覺精神煥發，“像一個服了靈丹的新人”。但反應是短暫的，2003年冬，梅菲爾德對治療停止反應。在休斯敦治療梅菲爾德的腫瘤學家穆薩·塔帕茲一再增加該藥的劑量希望能抑製白血病的進展。但到當年10月，依舊沒有反應。白血病細胞已經再次占據了他的骨髓和血液，並侵入了他的脾。梅菲爾德的癌症已對靶向治療產生了抗性。
現在是他們進行格列衛試驗的第五個年頭，塔帕茲和索耶斯已經見過幾例像梅菲爾德的病例。它們比較罕見。絕大部分慢性粒細胞白血病患者依靠這種藥物都保持了深入、顯著的緩解，不再需要其他治療。但偶爾也會有病人的白血病對格列衛停止響應，耐格列衛的白血病細胞恢複生長。索耶斯剛剛跨入靶向治療的世界就迅速進入了一個靶向治療鞭長莫及的分子世界：癌細胞怎麼能抗拒直接抑製其驅動基因的藥物呢？
在非靶向藥物的時代，眾所周知癌細胞可以通過各種巧妙的機製變得具有耐藥性。有些細胞通過激活分子泵發生突變。在正常細胞中，這些分子泵能從細胞內部排出天然毒物和廢物。在腫瘤細胞中，這些激活的泵從細胞內部排出化療藥物。由於免受了化療的打擊，這些耐藥癌細胞成長得比其他的癌細胞快；還有一些癌細胞會激活能摧毀或中和藥物的蛋白質；另外一些癌細胞遷移到體內藥物鞭長莫及的避難所，如淋巴細胞白血病在腦部複發。
索耶斯發現，白血病細胞通過一個更加狡猾的機製變得能夠抵抗格列衛：細胞發生突變，特異性地改變了Bcr-abl的結構，創造出一種仍然能推動白血病增長卻不再能與藥物結合的蛋白。通常情況下，格列衛滑入Bcr-abl中央的一個窄小的楔形裂隙中，像一位化學家所形容的：“箭頭刺穿蛋白質的心髒中央。”而Bcr-abl中抗格列衛的突變，改變了Bcr-abl蛋白分子的“心髒”，格列衛因此不再能抵達蛋白質中的關鍵性裂隙，從而導致藥物失效。在梅菲爾德的情況中，Bcr-abl蛋白的一次改變，就使它產生了對格列衛的完全抗藥性，結果導致白血病的突然複發。癌症為了逃避靶向治療，已經變換了標靶。
對索耶斯來說，這意味著克服格列衛耐藥性的第二代藥物需要一種截然不同的攻擊方法。僅靠增加該藥的劑量或發明與藥物緊密類似的衍生分子是沒用的。由於基因突變改變了Bcr-abl的結構，因此第二代藥物需要獨立的機製來阻止該蛋白質，或許可以找到另一個切入點，進入其關鍵性的中心裂隙。
2005年，索耶斯團隊和百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）的化學家合作，生產了針對耐格列衛的Bcr-abl的激酶抑製劑。不出所料，這種新的藥物達沙替尼（Dasatinib）並非簡單的格列衛的結構類似物，它通過蛋白質表麵上另一個單獨的分子縫隙抵達Bcr-abl的“心髒”。索耶斯和塔帕茲在耐格列衛的患者身上測試了達沙替尼，效果顯著：白血病細胞再次消退。已經對格列衛產生完全抗性的梅菲爾德的白血病，2005年又一次被壓製進入緩解。他的血球計數再次正常。白血病細胞從他的骨髓中逐漸消散。2009年，梅菲爾德仍然維持緩解狀態，現在依靠的是達沙替尼。
就連靶向治療也是貓捉老鼠的遊戲。我們可以直接向癌症的阿喀琉斯之踵射出無數的箭，但這種疾病隻需要換隻腳就能隱藏這個弱點。我們和善變的對手陷入了永恒的爭鬥。當慢粒白血病細胞踢開了格列衛，隻有用另一種不同的分子變體才能再次壓製它們；而當白血病細胞再次超越這個藥物時，我們就需要新一代的藥物。如果我們稍微放鬆警惕，哪怕隻是片刻，戰局的天平就會傾斜。在劉易斯·卡羅爾的《愛麗絲漫遊奇鏡記》中，紅桃皇後告訴愛麗絲，腳下的世界永遠在飛快地變化，唯有不斷地奔跑才能保持在原位。這也是我們對癌鬥爭的困境：我們被迫不停地奔跑，隻是為了保持留在原地。