福格爾斯坦發現，與白血病相反，更常見癌症的基因組充滿了基因混亂：突變、突變，再突變。一名43歲的女人乳腺癌樣本有127個基因突變，相對於她體內的基因幾乎每200個中就有1個突變。即使在單一類型的腫瘤中，這種突變的異質性也讓人畏懼。如果對比兩種乳腺癌標本，就會發現突變的基因有很大的不同。福格爾斯坦說：“最後，癌症基因組測序驗證了百年來的臨床觀察，每一位病人的癌症都是獨一無二的，因為每一個癌症的基因組都是獨一無二的。生理異質性就是基因異質性。”正常的細胞都是相同的；惡性細胞各有各的毒性。
在別人看來基因景觀處於驚人的混亂之中，但福格爾斯坦卻獨具慧眼地從亂局中看出了規律。他認為癌症基因組中的突變有兩種形式，有些是被動的，隨著癌細胞分裂積累由於DNA複製出錯導致的突變，但這些突變並沒有對癌的生物機製產生影響。隨著細胞的分裂，它們被動地附著在基因組中，它們的存在是無法否認的，但也是無關緊要的。這些都是“旁觀者”突變或“乘客”突變。福格爾斯坦稱“它們是搭順風車的”。
其他基因突變則不是被動的玩家。這些改變的基因不同於乘客突變，它們直接刺激癌細胞的生長和生物行為。這些都是“司機”突變，在癌細胞的生物機製中發揮了至關重要的作用。
每一個癌症細胞都擁有一些司機突變和乘客突變。在43歲婦女的乳腺癌樣本中有127個突變，隻有大約10個和其他腫瘤的實際增長與生存有關，而其餘的可能是由於癌細胞中基因複製錯誤而產生的。這兩種形式的突變雖然功能不同，卻不容易區分。科學家可以使用癌症基因組鑒定出直接刺激癌症增長的某些司機基因。由於乘客突變是隨機發生的，它們被隨機分布在整個基因組中。另一方麵，司機突變打擊的是關鍵的致癌基因和腫瘤抑製基因，這種基因在基因組中存在的數量很有限。這些突變基因如ras、myc和Rb，出現在一個又一個的樣本中。它們在福格爾斯坦的地圖上是山脈，而乘客突變通常被標記為山穀。但在一個未知的基因發生突變時，不可能預測該突變是重要的還是無關緊要的，是司機還是乘客，是藤壺還是引擎。
癌症基因組中的山脈就是某種形式的癌症中最常見的基因突變，它們還具有另一種性質：可以組織成主要的癌症通路。在最近的一係列研究中，霍普金斯大學福格爾斯坦的團隊使用了另一種策略重新分析了目前癌症基因組中呈現的突變。他們不是側重於癌症中單個基因的突變，而是列舉了癌細胞中突變的通路數量。任何一個基因在ras-Mek-Erk通路組成部分的突變，都會被列為“ras通路”突變。同樣，如果細胞在Rb信號通路的任何部分突變，也會被列為“Rb通路”突變。依此類推，直至所有的司機突變都被組織成通路。
在一個癌細胞內究竟有多少條通路失調？福格爾斯坦發現，通常情況下在11到15個之間，平均為13個。以一個個基因分析的突變，其複雜性仍然是巨大的，任何腫瘤都有大量的突變基因，遍布於整個基因組。但所有類型的腫瘤中失調的核心通路都是一樣的，即使造成每一個失調通路的特定基因在各個腫瘤中述自相同。或許某一膀胱癌樣本中，激活的是ras，在另一個樣本中則是Mek，而在第三個樣本中就是Erk，總之，都是ras-Mek-Erk通路的某些關鍵因素失調。
簡而言之，癌症基因組的混亂是騙人的。如果仔細聆聽，就能聽懂其中的規律和原則。癌症的語言符合文法、有條不紊，甚至——我會稍帶些猶豫：相當漂亮。基因和基因對話，通路和通路交談，用完美的聲調，產生一種既熟悉又陌生的音樂，愈演愈烈，直到達到致命的節奏。在看似勢不可擋的多樣性之下是深藏的基因一致性。表麵上看起來大相徑庭的各種癌症，常常產生於相同或類似的通路失調。一名科學家最近提出：“癌症，確實是一種通路的疾病。”
這可以是一個非常好的消息，也可以是一個非常壞的消息。癌症悲觀者著眼於不祥的數字——13，發現自己心灰意冷。11到15個核心通路的失調，對癌症療法構成了巨大的挑戰。腫瘤學家是否需要13種獨立的藥物，去攻擊13個獨立的通路，以使癌細胞“正常化”？鑒於癌細胞的狡猾，當一個細胞對13種藥物的組合產生抗性時，我們是否需要另外13種藥物？
不過抗癌樂觀主義者認為13是一個明確的數字。這是一種解脫：在福格爾斯坦確定這些核心通路之前，癌症的突變複雜性似乎接近於永無止境。事實上，在任何特定類型的腫瘤中，基因以層級組織形成通路表明可能存在更深的層級。也許攻擊諸如乳腺癌或胰腺癌這類複雜的癌症，並不需要瞄準所有13個通路，或許某些核心通路會特別地對治療做出反應。最好的例子可能是芭芭拉·布拉德菲爾德的腫瘤，這個腫瘤深深地沉迷於Her-2，靶定這一關鍵基因就能化解腫瘤，促成長達數十年的緩解。
從一個基因到另一個基因，然後是從一條通路到一條通路，我們清楚地看到了癌症生物學的冰山一角。許多類型的腫瘤突變包括它們的丘陵、山穀和山脈，其完整的圖譜將很快完成，並且其突變的核心通路將得到完全的確定。古諺雲：山外有山。一旦鑒別出這些突變，就需要確定這些突變基因在細胞生理上的功能。我們需要重述過去的一個模式來通向新的知識——從解剖學到生理學，再到治療。癌症基因組測序代表了對癌症的遺傳解剖。就像19世紀魏爾嘯從維薩裏的解剖學上縱身一躍進入癌症生理學一樣，科學必須做一個從分子解剖學到癌症分子生理學的飛躍。我們很快就會知道突變基因是什麼。而真正的挑戰是理解突變基因的作用。
這種從癌症的描述性生物學到功能性生物學的重大轉變，將為癌症醫學帶來三個新方向。
第一個是癌症治療的新方向。一旦確定在任何特定癌症的關鍵性司機突變，我們將需要尋找靶向療法來針對這些基因。這並非純是空想：針對在許多癌症中突變的13條核心通路的某些抑製劑已進入臨床領域。作為單獨的藥物，這些抑製劑中有些隻有比較一般的反應率。現在的挑戰是，要確定哪些藥物組合可能在不殺死正常細胞的情況下抑製癌細胞的生長。
2009年夏天，DNA結構的共同發現者詹姆斯·沃森在《紐約時報》發表了一篇文章，他的觀點發生了顯著的轉變。1969年在美國國會作證的時候，沃森曾抨擊發動抗癌戰爭早的離譜。40多年後，他不再武斷：“我們很快就會知道折磨我們的主要癌症背後所有的基因變化。即使我們還不知道所有的致癌信號在細胞中傳輸的主要通路，我們也已經知曉了大部分。有大約20個信號阻斷藥物，已經表明能阻止小鼠的癌症，並且正在進行臨床試驗。少數藥品，如赫賽汀和特羅凱（Tarceva）也得到了食品與藥品管理局的批準，已經在廣泛使用。”
第二個新方向是癌症的預防。到目前為止，預防癌症一直依靠兩種相互獨立、方向迥異的方法，通過各自的研究試圖找出可以預防的致癌物質。有許多一種是密集的對人類的研究，往往通常規模較大，把特定形式的癌症與危險因素聯係起來，比如多爾和希爾的研究，確定吸煙為患肺癌的危險因素。另一種是眾多的實驗室研究，基於致癌物導致細菌突變或激發動物或人的癌前病變的能力，確定致癌物。比如布魯斯·埃姆斯的捕捉化學誘變劑的實驗，或馬歇爾和沃倫確定了幽門螺旋杆菌是導致胃癌病因的實驗。