模型是幫你看清真理的謊言。
——霍華德·斯凱伯(HowardSkipper)
弗雷和弗雷瑞克從李敏求對絨毛癌的處理經驗上獲得了一種哲理性的啟發。弗雷瑞克指出:“臨床研究有其緊迫性。”對於白血病患兒來說,即使一周的耽誤,都意味著天人兩隔。白血病聯盟堅持步步為營、一組一組有係統地檢測試劑組合;這種學術方麵的固執如今也逐步係統地把弗雷瑞克逼瘋了。為了檢測三種藥物,小組堅持檢測“所有三種藥的可能組合,然後還要檢測所有四種組合,此外,劑量與服藥時間各不相同的給藥方案也在檢測範圍中”。弗雷瑞克說,以白血病聯盟目前的進展速度,要再經曆幾十年時間,白血病治療才能取得重要進展。他回憶道:“病房裏都是患有這種可怕疾病的孩子。一個男孩或女孩被送進來的時候,白細胞計數高達300,可能隔夜就死了。我是被指派第二天與患兒父母談話的人,要向一位剛剛痛失愛女的母親解釋朱布羅德連續、係統、客觀的試驗策略。”
1960年,臨床中心引進了另一種新的抗癌劑,令藥物與劑量之間可能的排列組合進一步增加。這個新來的“長春新堿”(vincristine)是一種有毒的植物堿,來自馬達加斯加的長春花。1958年,禮來製藥廠在一個藥物探索項目中,研磨了幾萬磅植物原料,用各種生物化驗檢測提取物,發現了長春新堿。最初,長春新堿被用作抗糖尿病藥物,但人們發現,小劑量的長春新堿能殺死白血病細胞。像白血病細胞這樣生長快速的細胞,往往要產生一個蛋白質骨架(微管)使兩個子細胞彼此分離,從而完成細胞分裂。長春新堿通過綁定微管末端,使細胞骨架在它的控製下不能正常運作。因此,在字麵上使人想起使它得名的那個拉丁語詞。
隨著長春新堿加入藥典,白血病研究者發現他們麵臨一種藥物過多的矛盾困境:怎樣排列組合四種獨立作用的藥物(甲氨蝶呤、強的鬆、6-巰基嘌呤和長春新堿)使之成為一種有效的療法呢?而且,由於每種藥都有潛在的強烈毒性,能否找到一種組合,既能消滅白血病,又能保住患兒呢?
兩種藥就已經產生了數十種可能;如今麵對四種藥,白血病聯盟可能不隻要用50年,而是要用150年,才能完成試驗了!國家癌症研究所的新雇員大衛·南森(DavidNathan)回憶當時因為新藥的大量湧現令工作幾乎停滯不前的情況時說:“弗雷和弗雷瑞克隻是把能拿到的藥組合起來而已……四五種藥物的可能組合、劑量和給藥方案是無窮的。研究人員要花很長時間來尋找藥物的正確組合和給藥方案。”朱布羅德這種連續、係統、客觀的試驗陷入僵局。現在需要的是與係統方法完全相反的方法,那就是憑直覺和靈感在致命藥物的深淵上飛躍。
來自阿拉巴馬州的科學家霍華德·斯凱伯(HowardSkipper)為人溫文爾雅,有學者風度,喜歡自稱“小鼠醫生”,他向弗雷和弗雷瑞克提供了一個走出僵局的方法。斯凱伯是國家癌症研究所的局外人。如果白血病是癌症的一種模型(模式)的話,那麼斯凱伯曾經通過在動物體內人為誘導白血病來研究這種疾病,實際上就是為一種模型建立一種模型。斯凱伯的模型使用了一種叫作“L-1210”的小鼠細胞係,一種能在培養皿上生長的淋巴白血病。實驗小鼠注射了這些細胞,就會得白血病。這一過程被稱為“移植”(engraftment),因為這類似於把某隻動物的一塊正常組織(移植物)移植到另一隻動物身上。