朱布羅德、弗雷和弗雷瑞克從抗菌世界中所學到的，不僅僅是試驗方法。弗雷瑞克回憶：“分析抗生素的抗藥性讓（我們）思考了很多。”法伯和伯奇納爾分別在波士頓和紐約失望地發現，僅使用一種藥物治療白血病，不可避免會引發抗藥性，結果是藥效時有時無，最後徹底失去療效。
這種情況讓人們想起了肺結核。和癌細胞一樣，如果隻使用一種藥物的話，引起結核病的分歧杆菌也會對抗生素產生抗性。從單一藥物中存活下來的細菌，會分裂增殖、產生突變，獲得抗藥性，因而導致之前的藥物失去效果。為了阻止這種抗性，治療結核病的醫生們不得不使用抗生素的“閃電戰”，也就是同時使用兩種或三種抗生素，如同一張厚實的“藥毯”，來悶死所有分裂的細胞，擊退細菌的抗性，因而盡可能徹底地消滅感染。
對抗癌症能同時試驗兩種或三種藥物嗎？還是會因毒性太強而立刻致人死亡？弗雷瑞克、弗雷和朱布羅德研究了抗白血病藥物的藥單，組合藥物的概念越來越清晰地浮現出來：盡管兩種或兩種以上藥物的組合有毒性，但要治愈白血病很可能非它莫屬。
他們開展的第一個方案是檢測不同劑量的兩種最有效的抗白血病藥物組合——法伯發現的甲氨蝶呤和伯奇納爾的6-巰基嘌呤。有三家醫院同意參與檢測：國家癌症研究所、羅斯維爾癌症中心和紐約水牛城兒童醫院。試驗的目的被特意地簡化了。一組病人接受強效、高劑量的甲氨蝶呤治療，另一組則使用溫和、少量的劑量。共有84位病人登記檢測。在檢測開始那天，患兒的父母被隨機發放了密封的白色信封。
盡管參與這一實驗的醫院較多，且不乏自負者，試驗卻進行得出奇地順利。毒性加倍了，兩種藥的療程幾乎令人難以忍受。但是給猛藥的一組進展更好，藥效更長且更加穩固。不過這種療法還遠達不到治愈的目標：即使是被強效藥物治療的患兒也很快複發，一年以後死去。
首個方案開創了重要的先例。朱布羅德和法伯喜愛的“癌症合作小組模式”終於開始運轉了。三家獨立醫院的幾十位醫護人員和病人結合起來，遵循同一個準則治療一組病人，而且每位醫護人員都克製自己的個性，完全地服從指導。弗雷寫道：“這項工作是惡性腫瘤疾病化學療法中第一批比較研究項目中的一個。”往往屬於臨時性的、孤注一擲的抗癌策略終於得到了統一。
1957年冬天，白血病小組開始了對第一次試驗的修正性試驗。這一次，一組病人接受組合試劑，另外兩組各用一種藥物。隨著問題劃分得越來越清楚，答案也變得越來越明了。隻給一種藥的反應並不很好，有效率介於15～20%。但當甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤結合起來作用的時候，緩解率一下子達到了45%。
兩年後的1959年，他們開始著手下一項化療方案，進入更加危險的領域。病人先以兩種藥物治療讓病情達到完全緩解。之後一半的人在接下來的幾個月中接受更多的藥物治療，而另一半人則服用安慰劑。這一階段的治療模式與此前保持一致。結果，接受更密集治療的那組病人，其療效更長久穩固。
隨著一次又一次的試驗，小組在一點點地推進，像彈簧的一端被釋放了一樣，一點點地伸展開來。在關鍵的六年中，白血病研究小組逐漸由給病人一種或兩種藥物增加到四種，而且是連續給藥。到了1962年冬天，白血病醫學的指針很明確地指向了一個方向。如果兩種藥比一種好，三種比兩種好，那麼四種抗白血病藥共同作用會產生什麼效果呢？如同對抗結核病一樣，組合用藥會產生什麼效果呢？
弗雷和弗雷瑞克感覺到，這必然會成為國家癌症研究所試驗中的最高點。即使他們潛意識裏相信這回事，但也有幾個月的時間都不敢聲張。弗雷瑞克知道：“阻力將是巨大的。”白血病病房早被國家癌症研究所的其他人叫作“屠宰場”了。弗雷瑞克說：“使用三種或四種高度細胞毒性的藥物來治療患兒這個想法，被認為是殘忍且瘋狂的，即使是朱布羅德也不能說服大家去嚐試。沒有人願意把國家癌症研究所變成國家屠宰場研究所。”