第3章 乙型肝炎的預防3
◎蚊子和臭蟲是不是乙型肝炎病毒的傳染源？答：乙型肝炎的傳播源主要是乙型肝炎患者以及乙型肝炎病毒攜帶者。蚊子以及臭蟲是否是乙型肝炎病毒的傳染源值得關注。令人關注的問題是乙型肝炎病毒存在於人體血液循環中為吸血昆蟲（蚊子、臭蟲等）傳播提供了有利的條件，曾有報道從非洲、美國以及我國野外捕捉的蚊子、臭蟲和虱子的體內檢測到了HBsAg，而且檢出率較高，分別為16.2％、37.9％和23.3％。因此，理論上蚊子、臭蟲和人虱等吸血昆蟲可以作為傳染源，但是在自然和試驗條件下沒有證據表明乙型肝炎病毒可經過共餐、蚊子叮咬及日常生活的接觸進行傳播。可能乙型肝炎病毒和蟲媒病毒不同，不能在吸血昆蟲體內複製或者增殖。流行病學研究提示：在乙型肝炎感染率較高的地區，HBsAg陽性的血液可以在蚊子的體內被保護90小時以上，但是其滴度沒有增加。表明乙型肝炎病毒不能在蚊子體內複製，因此不能證實蚊子作為乙型肝炎病毒傳染源的可能性。◎轉氨酶增高，會傳染嗎？答：不少人認為血清的丙氨酸轉氨酶升高就會傳染病毒性肝炎，這種觀點是非常錯誤的。轉氨酶升高僅僅代表肝功能受損，並不代表患者罹患了病毒性肝炎。很多疾病，比如藥物性肝損傷、自身免疫性疾病、代謝性疾病、膽道疾病、脂肪肝，酒精性肝病，甚至是胃炎等，都可以引起轉氨酶的升高。因此，轉氨酶增高是否有傳染性要看是否患有肝炎，如果是乙型肝炎，要看是否有病毒複製。所以如果想知道是否有傳染性要檢查乙肝HBV-DNA才行。如果HBV-DNA高，則有傳染性。而血清的丙氨酸轉氨酶的高低與是否有傳染性是沒有關係的。◎丙氨酸轉氨酶呈陽性的人是不是乙型肝炎病毒攜帶者？答：丙氨酸轉氨酶主要存在於肝、心髒和骨骼肌中。肝細胞或某些組織損傷或壞死，都會使血液中的穀丙轉氨酶升高，臨床上有很多疾病可引起轉氨酶異常，必須加以鑒別：病毒性肝炎：這是引起轉氨酶增高最常見的疾病，各類急、慢性病毒性肝炎均可導致轉氨酶升高。中毒性肝炎：多種藥物和化學製劑都可能引起轉氨酶的升高，但停藥以後，轉氨酶可以恢複正常。大量或長期飲酒者，脂肪性肝病者，穀丙轉氨酶也可以升高。肝硬化與肝癌肝硬化活動時，轉氨酶都高於正常水平，應當積極進行治療。膽道疾病膽囊炎、膽石症急性發作時，常有發熱、腹痛、惡心、嘔吐、黃疸、血膽紅素及轉氨酶升高。心髒疾病急性心肌梗死、心肌炎、心力衰竭時，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶均升高，患者常有胸痛、心悸、氣短、水腫。心髒檢查有陽性體征及心電圖異常。其他某些感染性疾病，如肺炎、傷寒、結核病、傳染性單核細胞增多症等，都有轉氨酶升高的現象，但是這些疾病都各有典型的臨床表現，並且可以借助實驗室檢查，明確診斷。此外，急性軟組織損傷、劇烈運動，亦可出現一過性轉氨酶的升高。相反，乙型肝炎病毒攜帶者不一定都會發生丙氨酸轉氨酶的升高。有些乙型肝炎病毒攜帶者的轉氨酶水平是不高的。◎怎樣進行乙型肝炎病毒的自我防護？答：乙型肝炎病毒具有高度的傳染性，健康人隻要接種稀釋100萬倍的含有病毒的血液就足以使人發生感染。預防乙型肝炎最有效的手段就是接種乙型肝炎的疫苗，尤其適用於乙型肝炎的母嬰阻斷以及高危人群的預防。在意外接觸了乙型肝炎病毒感染者的血液和體液之後，也可以注射高效價的乙型肝炎免疫球蛋白中和乙型肝炎的表麵抗原，起到保護的作用。乙型肝炎的患者、慢性乙型肝炎病毒攜帶者的家庭成員以及其他密切接觸者屬於高危人群，應當進行乙型肝炎病毒血清標記物的檢查。對於乙型肝炎表麵抗原陰性、抗-HBs陰性者建議接種乙型肝炎疫苗。與乙型肝炎患者或者慢性乙型肝炎病毒攜帶者密切接觸以後，如醫護人員則主張先用肥皂水以及流動的水進行衝洗，減少手上皮膚沾染的乙型肝炎病毒，然後再用0.1％～0.5％過氧乙酸或者含碘的碘伏溶液浸泡雙手1～2分鍾。家庭內日常生活用品消毒最簡便易行的方法是煮沸消毒以及陽光下曝曬，同時要注意個人衛生，不共用剃須刀和牙具等用品;飲食的時候提倡分食製，采用公筷飲食，以防止唾液攜帶病毒傳播的危險。夫婦雙方一方為乙型肝炎病毒攜帶者時，性生活的時候要使用安全套。手部如果不慎接觸了肝炎患者的血液，應當立即在含氯消毒液中進行搓洗，然後再用肥皂水和流動的水衝洗幹淨。要進行血清學監察，檢測HBV-DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能等，並於3個月和6個月內再次進行複查。並且立即給予主動免疫和被動免疫進行幹預，對於已經全程接種過乙型肝炎疫苗者，並且已知抗-HBs≥10mU/ml者，可以不必要進行特殊的處理。如果抗-HBs<1010mU/ml時，應當立即（24小時內）注射高效價的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）200～400U，並且同時在不同的部位接種20μg乙型肝炎疫苗，再於1個月和6個月後分別接種第2次和第3次疫苗，每次仍然為20μg。接種乙型肝炎疫苗是現有預防乙型肝炎病毒傳播和進行自我防護的最佳措施，並且具有極高的成本-效益比，值得推廣使用。切斷乙型肝炎傳播途徑1. 阻斷血液血製品傳播◎嚴格篩選獻血員 嚴格執行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血，發展HBV的檢測技術及方法，提高對窗口期感染者的檢出率。獻血員每次獻血前都應進行檢查，凡有肝炎病史、肝功異常、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗-HBc（+）中任意一項者均不得獻血。◎加強血液血製品的管理 應加大力度取締非正規的血液與血製品經營機構。在每個地區設置正規管理的、固定的血液血製品供應中心，以滿足當地各醫療機構的需求。各醫療機構、醫務人員無論在什麼情況下都要使用來源明確、責任明確的血液、血製品，以確保受血者的健康。2. 阻斷經破損的皮膚黏膜傳播◎對醫源性傳播患者的防護對策 醫療機構在從事醫療活動中應做到針頭、注射器、輸液器推行“一人一針一管”製度。對牙科、內鏡、探針、血液透析及手術器械應嚴格消毒，推行“一人一用一消毒”製度。◎對醫源性傳播醫務人員的防護對策 ①加強自身防護意識，醫務人員上崗前應進行HBV血清學檢查，必要時進行乙肝疫苗全程預防接種。在醫療活動中必須樹立任何患者的血液及被血液汙染的物品都有潛在危險的觀念。定期複查抗-HBs，若為陰性，全程複種乙肝疫苗。②可采取選擇性的增強保護方法，如使用以不能滲透的原料為材料製作的隔離衣，戴雙層手套、防護眼鏡，並采取血液體液隔離措施，減少醫務人員直接接觸HBV的機會。③如工作人員被乙肝病毒的血液體液汙染，需對汙染處及時衝洗消毒處理，並注射高效價乙肝免疫球蛋白（HBIG）進行緊急預防。④對就診患者應詳細詢問病史，可疑患者要了解有關經血液傳播疾病的接觸史與感染史。對已明確者應進行隔離處理。◎對非醫源性傳播的防護措施 嚴厲打擊販毒吸毒活動，對靜脈吸毒者應進行心理谘詢、安全教育，勸其戒毒。日常生活用品如剃須刀、牙具等應專人專用。服務性行業如理發、穿刺、文身、修腳等用具應嚴格消毒。3. 阻斷性接觸傳播加強性道德教育，對青少年進行正確的性教育。嚴格取締賣淫嫖娼活動，對有性亂史者應定期檢查加強管理。建議乙肝病毒感染者，在性交時使用安全套。4. 阻斷母嬰傳播母嬰傳播是形成慢性HBV感染的重要原因。我國的慢性HBV感染者有30％～50％是通過母嬰傳播形成的。如果不實施乙肝疫苗接種，乙型肝炎表麵抗原（HBsAg）單陽性母親的嬰兒約40％在半歲內出現HBsAg陽性，而HBsAg和乙型肝炎e抗原（HBeAg）雙陽性母親的嬰兒HBsAg陽性率高達90％以上。這些嬰兒多變為慢性HBV感染，形成新的傳染源。雖然幹擾素α和核苷類似物對慢性乙型肝炎有一定療效，但遠非理想。因此阻斷HBV母嬰傳播對控製HBV流行及其相關疾病具有重要意義。接種乙肝疫苗是預防慢性HBV感染及相關肝細胞肝癌的有效手段。中國台灣是世界上第一個實行新生兒普種乙肝疫苗的地區，實施乙肝疫苗接種以後，10歲以下兒童HBsAg攜帶率從接種前的9.8％明顯下降到接種後的1.3％。兒童肝細胞肝癌的發生率也明顯下降。我國自1992年推行新生兒普種乙肝疫苗，城市乙肝疫苗接種率已達90％。在乙肝疫苗接種率高的地區，兒童HBsAg攜帶率已降至1％以下。現在，國家又將乙肝疫苗列入了計劃免疫範圍，對所有新生兒免費接種，必將進一步提高西部和貧困地區乙肝疫苗的接種率。5. 采取不同免疫方案的母嬰傳播阻斷效果目前我國主要使用基因重組酵母乙肝疫苗，每次5μg，按0、1、6個月程序接種。對HBsAg陽性母親的新生兒，其第一針接種要求盡早進行。農村地區以推行新生兒普種乙肝疫苗為主，經濟發達地區則在推行新生兒普種乙肝疫苗的基礎上對孕婦進行HBsAg篩查，對HBsAg陽性孕婦所生新生兒推薦主、被動聯合免疫。國外多要求對所有HBV攜帶母親的嬰兒主、被動聯合免疫，即出生12小時內注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）0.5ml（折合100U），同時不同部位注射乙肝疫苗。我國曾對血源乙肝疫苗進行了大量研究，單用疫苗對母嬰傳播的阻斷效果和使用乙肝疫苗的劑量在一定範圍呈正相關。北京和上海等地對單用疫苗或不同方案聯合HBIG對母嬰傳播阻斷效果的比較研究發現聯合免疫的保護效果優於單用疫苗。曾有擔心主、被動聯合免疫短期保護效果雖好，但會影響主、動免疫的長期效果，影響長期保護率。迄今為止，大量長期隨訪資料已證明這種擔心完全是多餘的。在已發表的大量文獻中，聯合免疫組保護性抗體持續時間較單用疫苗組相同或稍長，說明聯合使用HBIG不影響乙肝疫苗的長期免疫力。以血清HBsAg陽性率和慢性感染率為指標，我院對624例兒童進行平均6.14年的長期隨訪發現，6個月齡內出現HBsAg陽性率及形成慢性感染的比例以單用疫苗組明顯為高，而以後長期隨訪中新出現的HBsAg陽性及慢性感染率在單用疫苗組和聯合免疫組非常接近，無顯著性差別，因此總的HBsAg陽性率和慢性感染率仍以聯合免疫組顯著低於單用疫苗組。故從總的母嬰阻斷效果來看，為最大限度減少HBV母嬰傳播，在經濟條件許可時對HBV攜帶母親的嬰兒應采用主被動聯合免疫。血源疫苗雖然具有良好的預防效果，但來源受限，而基因重組酵母乙肝疫苗純度高、價廉易得、又無血液製品之慮，更易於為群眾接受，因此我國現已在全國範圍用基因重組疫苗替代血源疫苗。5μg酵母重組乙肝疫苗的人群免疫效果及母嬰傳播阻斷效果和30μg血源疫苗相仿。對攜帶HBV母親所生嬰兒也主張聯合免疫。目前用於母嬰傳播阻斷的酵母重組乙肝疫苗有5μg和10μg兩種劑型。國外資料表明在正常嬰兒中10μg疫苗誘導的保護性抗體滴度較5μg為高。6. 為什麼會出現免疫失敗即使使用主、被動聯合免疫，HBsAg陽性母親的嬰兒仍有慢性HBV感染發生。按程序接種乙肝疫苗或進行主、被動聯合免疫仍發生HBV感染即稱為免疫失敗。免疫失敗率和孕婦血清病毒含量及免疫程序有關。單用疫苗時HBV-DNA陽性母親的嬰兒免疫失敗率15％，而當HBV-DNA大於106/ml，40％嬰兒發生免疫失敗，即使使用HBIG和乙肝疫苗聯合免疫，免疫失敗率也有25％。我們的資料表明，單用疫苗時，雙陽性（HBsAg和HBeAg均陽性）母親的嬰兒HBV慢性感染率25％左右，單陽性母親的嬰兒慢性感染率約10％。聯合免疫時，雙陽性母親的嬰兒慢性感染率10％，單陽性母親的嬰兒慢性感染率約4％。這些兒童可出現HBsAg和（或）HBV-DNA陽性。除母親血清病毒含量和接種程序外，免疫失敗還可有多方麵的原因，如機體免疫功能低下、合並其他疾病、病毒變異、生產方式及哺乳等，目前引起廣泛關注的是乙型肝炎病毒的變異，而宮內已感染HBV是預防的難點。◎宮內感染 大部分母嬰傳播免疫失敗因宮內已感染HBV引起。過去一般認為產時和產後感染是母嬰傳播的主要途徑，而宮內感染所占比例較低。隨著檢測技術的進步，近年研究發現宮內感染的比例並不像以往想象的那麼低。引產胎兒肝或血液的HBV感染標誌檢出率可達40％。複興大學附屬兒科醫院自1978年開始對HBsAg陽性母親的嬰兒進行隨訪，以出生時外周靜脈血HBsAg陽性並持續陽性6個月以上為宮內感染指標，宮內感染率約16％。對一組HBsAg陽性母親的嬰兒平均6.14年的隨訪研究發現，接種乙肝疫苗免疫失敗呈慢性HBV感染首次HBsAg陽性始於6個月齡以前占82％，即屬於母嬰傳播免疫失敗。其中雙陽性母親所生孩子單用乙肝疫苗阻斷母嬰傳播呈免疫失敗的兒童中70％是因為宮內感染，而使用HBIG和乙肝疫苗聯合免疫呈阻斷失敗的兒童幾乎均為宮內感染引起，說明宮內感染是引起乙肝疫苗母嬰傳播阻斷失敗的最主要原因。宮內感染易於慢性化。Tang在1984～1996年曾對12名宮內感染嬰兒長期隨訪，12名嬰兒全部為慢性HBV感染，在隨訪至12歲時，隻有2名嬰兒HBeAg有陽性轉陰性，1例HBsAg在4歲轉陰出現抗-HBs。宮內感染率的高低主要和孕婦血中病毒含量有關，表現為HBsAg高滴度、HBeAg陽性、HBV-DNA高水平者宮內感染率高，這與導致胎盤裂隙形成、胎盤屏障破壞的因素如無形損傷、先兆流產等因素均有關。宮內感染易引起免疫失敗是因為特異性免疫耐受。其機製多認為因胎兒期免疫功能發育尚不成熟，此期接觸HBV抗原引起免疫耐受所致對HBV抗原的特異性無反應，包括對HBsAg、HBcAg等抗原的無反應。我們最近的研究發現，宮內感染免疫失敗兒童的外周血單個核細胞在特異性抗原刺激下表現為以IFN-γ為代表的1型細胞因子反應和以白細胞介素-4為代表的2型細胞因子反應均低下，其中以1型細胞因子反應低下更明顯，反映抗原遞呈細胞功能的白細胞介素-12反應也低於正常免疫兒童。說明宮內感染免疫耐受的機製是特異性刺激時抗原遞呈細胞和1型、2型細胞因子反應均呈低下。1型細胞因子低下不能清除病毒，2型細胞因子反應低下與不能產生抗-HBs有關。HBeAg陽性母親的嬰兒更易發生免疫失敗的原因，可能還與e抗原的特性有關。動物實驗發現HBeAg和HBcAg雖具有共同序列，但因空間構象不同可引起不同的免疫反應。Milich發現，用HBcAg免疫小鼠可誘導Th1為主的免疫反應，而HBeAg免疫小鼠誘導Th2為主的反應，一般認為Th1反應和感染的清除有關，而Th2反應使感染持續。Milich還在轉基因鼠研究中發現可溶性HBeAg通過Fas-FasL介導的凋亡耗竭HBeAg和HBcAg特異性的炎症性Th1細胞，從而使免疫反應傾向於Th2方向，促進病毒感染的持續。我們最近的研究發現HBeAg能由母體通過胎盤傳至胎兒，但嬰兒體內檢測不到其抗體反應。◎生產方式和哺乳的影響 因HBV攜帶母親的血液、羊水、陰道分泌物及初乳中可有較高HBV-DNA檢出率，所以生產方式及哺乳和免疫失敗的關係受到家庭和社會的廣泛關注。因自然分娩新生兒通過產道時可吞入有傳染性的母親分泌物和血液，並且最近Lin等發現自然分娩時母親血液滲透到嬰兒的量較剖宮產時明顯為多，因此提出通過剖宮產減少HBV母嬰傳播。雖然剖宮產可減少嬰兒接觸母親有傳染性物質的機會，但是否有助於減少胎兒感染，仍不能確定。雖然大量報道在乳汁中檢出HBV-DNA，但有關不同喂養方式和免疫失敗關係的資料很少。有作者觀察到HBIG和乙肝疫苗聯合免疫的HBsAg陽性母親的嬰兒采用母乳喂養時6個月齡和1歲時抗HBs陽性率低於人工喂養兒，但兩組嬰兒HBsAg攜帶率無差別，作者認為可能和病例數較少有關。而來源於其他作者的有限資料並未發現不同喂養方式間抗-HBs陽性率有差別。考慮到剖宮產將直接增加醫療費用、延遲產婦康複、延長病人住院時間，人工喂養又可能帶來一係列的其他問題，而目前並無切實證據表明剖宮產和人工喂養能減少免疫阻斷失敗率，因此采用主、被動聯合免疫時，母親慢性HBV感染不應作為剖宮產和人工喂養的指征，尤其對於HBeAg和HBV-DNA均陰性的攜帶母親而言。7. 減少母嬰傳播的措施◎減少母親HBV感染 我國許多地區已將乙肝標誌物列為婚前檢查項目，說明社會對乙型肝炎預防工作的重視。性接觸也是HBV的主要傳播途徑之一，在國外乙型肝炎被歸為性傳播疾病（STD），因此對易感婦女，尤其是配偶HBsAg陽性的婦女進行乙肝疫苗接種對減少母親HBV感染進而減少母嬰傳播具有一定意義。孕期和哺乳期的婦女並不是乙肝疫苗接種的禁忌證，相反美國婦產科學院（ACOG）和免疫接種顧問委員會（ACIP）推薦對高危（家庭中有HBV感染者）的孕婦和乳母接種乙肝疫苗，以減少嬰兒受感染的危險。◎減少母血中HBV含量 前已述及，母嬰傳播免疫失敗和母親血中高的病毒含量有關。當血清HBV-DNA超過8pg/μl時，即使主、被動聯合免疫也不能阻斷其母嬰傳播。因此降低母血中病毒含量有望減少宮內感染及免疫失敗的發生。許多文章呼籲母親有活躍HBV複製者（HBeAg陽性）應采取避孕措施，待血中病毒含量降低或經治療後病毒滴度明顯下降或HBeAg陰轉後再考慮妊娠。這種想法很好，隻是常常難已做到。因為，一方麵慢性攜帶者的HBV複製相對穩定，e抗原的自然轉換率很低;另一方麵現有的治療措施的效果並不盡如人意。INF-α治療不僅費用昂貴，對有轉氨酶升高的病人HBeAg轉換率也隻有30％～40％，對轉氨酶正常的亞洲病人的HBeAg轉換率更低。拉米夫定雖可快速抑製病毒複製，降低血清HBV-DNA含量，但停藥後迅速反跳，HBV-DNA恢複原有水平或更高。因此期望待母親血中HBV含量降低以後再妊娠的想法常常難於實行。一般認為宮內感染的發生主要在孕晚期，而此時胎兒各主要器官已成型，因此孕後期給予一定的幹預措施成為另一選擇。朱氏曾對一組孕婦產前3個月使用HBIG。每月1次。治療組宮內感染率5.7％，較對照組的14.7％明顯降低，未觀察到明顯的副反應。胎兒宮內獲得抗-HBs可能是HBIG的作用機製之一。產前注射HBIG減少宮內感染的效果尚待更多的研究證實。拉米夫定具有快速抑製HBV複製作用。艾滋病病人的使用經驗表明在孕晚期使用拉米夫定基本是安全的，因此一項結合現有免疫預防措施，在高危母親圍產期使用拉米夫定降低HBV母嬰傳播的研究正在進行。◎提高乙肝疫苗接種率 乙肝疫苗納入計劃免疫，為所有新生兒免費接種無疑將為提高全國尤其是老少邊窮地區的接種率起到極大的推動作用。值得注意的是，由於HBV母嬰傳播主要發生在產時，其疫苗接種屬於暴露後預防，因此接種必須盡早進行。但有些地區由於經濟條件的限製，住院分娩率不高，這部分新生兒往往不能及時得到疫苗接種。另外許多出生時有醫學情況如早產、窒息等的新生兒的疫苗接種也常常被忽視，怎樣對這些嬰兒進行有效管理尚須研究。8. 乙型肝炎預防的新問題近年來有報道在卵細胞和精子中存在HBV，引起人們思考HBV有無通過生殖細胞進