第3章 乙型肝炎的預防1
乙型肝炎的主動免疫1. 什麼是主動免疫用人工的方法給機體注射疫苗或菌苗（就是已經失去毒性，但仍保留抗原性的病毒或細菌）使機體主動產生特異性免疫，當機體受到相應的有毒的細菌或病毒侵襲時，機體所產生的免疫可清除或殺滅病毒和細菌。例如，注射甲型流感疫苗後，機體產生抗甲型流感病毒的抗體（即起免疫作用的一種球蛋白），當遇到真正甲型流感病毒時，這種免疫球蛋白可以將其清除，當遇到乙型流感病毒時，這種免疫球蛋白就不起作用了，這種具有針對性的免疫就稱為特異性免疫。乙型肝炎作為一種嚴重的傳染性疾病，其乙肝病毒的感染性是較高的，因此接種乙型肝炎疫苗是預防乙肝病毒感染的最有效方法。2. 乙肝疫苗哪種比較好◎血源疫苗 我國早期的乙肝疫苗是血源疫苗。它最初是在1981年美國默克公司從健康乙肝病毒攜帶者的血液為原料加工提純乙型肝炎表麵抗原（HBsAg）製成，得到的直徑為22納米的小顆粒乙型肝炎表麵抗原顆粒。它的製備步驟大致是：采用高滴度HBsAg陽性攜帶者血液，分離出血漿並除去其中有感染的HBV顆粒後，再將HBsAg予以濃縮與純化，充分滅活，以消滅其中可能存在的一切已知病毒和消除HBsAg表麵可能存在的全部宿主蛋白，然後添加佐劑及防腐劑而成。為確保疫苗的安全，每一階段均取樣做無菌試驗、熱源試驗及動物安全試驗等，以檢查疫苗中有無其他病原體及血液中的抗原物質。我國從1985年正式批準進行大量生產。製品內要求不含Dane顆粒，檢測不出HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶以及其他各種病毒。接種後人體能產生HBsAg的有效保護性中和抗體-乙型肝炎表麵抗體（抗HBs），具有抗乙型肝炎病毒感染作用，一般認為免疫力可維持5年左右。乙型肝炎血源疫苗經大量使用證明是安全、有效的，不良反應很少。但是也存在一些缺點，比如製備成本提高而疫苗產量不高，這是為了防止可能存在的某些病原體在製備過程中逃避滅活，采用了嚴格、複雜並且耗費時間的物理與化學方法純化HBsAg抗原與滅活措施。在基因疫苗發明後，我國於1998年6月30日起停止生產乙肝血源疫苗，並自2000年起停止使用該疫苗。◎基因工程乙肝疫苗 1986年同樣是美國默克公司研製成功酵母表達的基因工程乙肝疫苗，1991年中國預防醫學科學院病毒所聯合長春生物製品研究所等單位研製成功了由中華倉鼠卵巢（CHO）細胞表達的基因工程乙肝疫苗，並於1992年批量生產即重組乙肝疫苗。由於這種疫苗表達量高，副效應小，又利於工業化生產，很快便成為各國生產和使用量最大的一種基因疫苗。1995年我國重組表麵抗原疫苗大規模投產，其安全性、免疫原性，尤其阻斷母嬰HBV圍生期傳播的效果明顯優於血源疫苗。用酵母或中國倉鼠卵巢細胞表達的不同品牌重組疫苗，它們的免疫原性可能存在一定的差異，但是孰優孰劣報道不一，而更多研究則顯示免疫原性基本相同。國產重組疫苗在安全性、免疫原性和保護效果方麵並不亞於國外知名品牌。除法國巴斯德病毒所的乙肝疫苗含有Pre-s2和S抗原外，其餘的都隻含有S抗原。含有Pre-s2和S抗原的乙肝疫苗對免疫抑製者比如免疫功能低下者、艾滋病患者和器官移植後患者接種可能更為有效。酵母乙肝疫苗製備工藝簡單，酵母菌易繁殖，所以國內外普遍使用基因工程酵母重組乙肝疫苗（YDV），在10多年的應用中，證明其安全有效、免疫效果等於或高於血源疫苗。第二代乙肝疫苗在製備過程中需要發酵技術和嚴格的純化程序，其龐大的設備投資和高成本的投入限製了在最需要疫苗的發展中國家的推廣。◎第三代疫苗 正因為上述原因，科學家們現正積極研製HBV-DNA核酸疫苗或HBsAg多肽疫苗，即第三代疫苗，可惜的是目前還都在研究中。另外，口服乙肝疫苗應是將來乙肝疫苗的一個發展方向，以種植植物提取的口服乙肝疫苗、皮膚塗抹法的乙肝疫苗等都正在研究中。目前研究中的治療性乙肝疫苗，並非預防性疫苗，因此不在本節討論範圍之內。3. 哪些人需要接種乙肝疫苗◎新生兒和嬰幼兒是接種的主要對象 這是由於：①母嬰圍產期傳播是乙肝最主要傳播途徑;②感染乙肝病毒後形成慢性攜帶狀態的概率與受感染時的年齡關係密切：1歲以內感染乙肝病毒後，有70％～90％會發展成乙肝病毒慢性攜帶者，2～3歲幼兒為40％，7歲兒童為6％～10％，而成年人感染後成為慢性攜帶者的比例很低;③僅對乙肝表麵抗原陽性母親的新生兒進行免疫接種不能預防幼兒時期的水平傳播，對所有新生兒普種乙肝疫苗，既可以阻斷母嬰傳播，減少兒童中新傳染源的產生，也可以阻斷兒童時期的相互傳播。事實證明，新生兒在接種乙肝疫苗後乙肝病毒感染概率很低，10～11年中的感染概率為0.72％，而且多為一過性。◎高危人群 包括醫務人員、經常接觸血液的人員、經常接受輸血或血液製品者，過集體生活的人群如軍人、漁民、海員、住校學生等，器官移植患者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶的異性戀者、囚犯、性病患者和靜脈內注射毒品者等，托幼機構工作人員、飲食從業人員和長途貨運司機，以及去HBV高流行區旅遊或工作超過6個月者等。另外，我國本身是HBV感染的高流行地區，因此從這一角度而言，對於HBsAg陰性且沒有HBV免疫力的人群都應該提倡接種乙肝疫苗。作為傳統意義上的高危人群則更要加以注意。我國醫務工作者與HBV攜帶者或乙肝患者直接接觸的機會較多，醫務人員不僅可通過汙染的針頭刺傷而感染HBV，還可通過護理HBsAg陽性者而感染，後者約占1/3。有研究證明，在室溫條件下，HBV在物體表麵的幹燥血液中至少可存活1周。因此無皮膚刺傷史的醫務人員可能是通過直接或間接接觸乙肝患者的血液或體液，經破損的皮膚或黏膜而感染HBV，可見這部分人群處於很高的感染風險中。有報道提示醫務人員的工齡越長，接觸血液機會越多，感染HBV的危險性越高，在外科等科室中的危險性就更高了。醫務人員一方麵可通過診治和護理患者而感染HBV;另一方麵，如果他們感染了HBV，也可以通過醫療活動將HBV傳染給患者。因此，加強對醫務人員的乙肝免疫預防十分重要。◎特殊的人群 比如說血液透析和依賴輸血的患者、器官移植後患者、腫瘤患者和HIV感染者等，他們既是高危人群同時又是感染後麵臨嚴重後果的人群，也需要重視。在血液透析中心的患者中，曾發生多次乙肝暴發，流行病學調查表明，可能是通過血透析中心外環境中的汙染血液傳播。我國現階段的“農民工”情況是尤其需要注意的，他們不但有集體工作和生活的特征，同時所處的衛生環境也相對較差，對自身衛生和保健意識也認識不夠，又有著比較強的流動性，理應受到更大的關注。4. 新生兒接種乙肝疫苗的程序乙型肝炎疫苗的接種對象最主要是新生兒。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生後24小時內接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側肌肉內，兒童為上臂三角肌中部肌內注射。乙型肝炎疫苗全程接種共有3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗後，間隔1個月及6個月注射第2針及第3針疫苗。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的總體保護率為87.8％。對於HBsAg陰性母親的正常嬰兒全程接種乙肝疫苗後，95％以上可獲得保護性滴度的抗體，而對於HBsAg和HBeAg雙陽性和（或）HBV-DNA陽性母親的嬰兒全程接種乙肝疫苗後，卻隻有60％～80％可獲得保護性滴度的抗體（一般以抗HBs大於或等於10mU/ml為有保護作用）。因此，目前要求對HBV攜帶母親的嬰兒進行主動和被動聯合免疫（關於主被動聯合免疫內容將在下一節詳述），即出生12小時內注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）至少100U，同時不同部位注射乙肝疫苗。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg中國倉鼠卵母細胞（CHO）乙型肝炎疫苗免疫;對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗。對HBsAg陽性母親的新生兒，應該在出生後24小時內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生後12小時內，劑量應≥100U，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。也可在出生後12小時內先注射1針HBIG，1個月後再注射第2針HBIG，並同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1個月和6個月分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（各10μg重組酵母疫苗或20μgCHO乙型肝炎疫苗）。後者不如前者方便，但其保護率高於前者。流行病學對照研究已經證實，新生兒在出生12小時內注射HBIG和乙型肝炎疫苗後，母乳喂養與不是母乳喂養的嬰兒感染乙肝病毒的危險性沒有任何差異，因此是可以接受HBsAg陽性母親的哺乳。盡管新生兒全程免疫接種在2002年起我國就已正式納入計劃免疫，但是中國地域廣闊、經濟狀況差別很大，新生兒乙肝疫苗覆蓋率、24小時內及時接種率以及3針全程接種率在各省市之間仍然存在較大差異，很多地區的新生兒乙肝疫苗接種率均有較大的改善空間。在少數地區兒童的乙肝疫苗漏種率和非及時或非全程接種率較高，這部分兒童仍然有可能感染HBV，因此需要進行補種。已經完成新生兒接種地區的兒童的乙肝疫苗接種則視具體而定。從有些研究觀察的嬰幼兒乙肝病毒表麵抗體動態水平來看，初次免疫應答5年後的人群乙肝病毒表麵抗體水平已降至保護水平（10mU/ml）之下，從這一角度看應該考慮加強免疫問題。但同時，研究者也指出從綜合分析後研究數據看，基因工程酵母重組乙肝疫苗初次免疫10年後仍然存在較好的免疫記憶，同時有非常好的保護效果，而且兒童已安全度過了HBV感染的高危險期（1～3歲）;再加上免疫屏障的作用，兒童感染HBV的機會也大大減少，所以其認為，在基因工程酵母重組乙肝疫苗初次免疫成功率和接種率高的地區，免疫後10年內一般不需要考慮加強免疫。那麼即便從這一角度講，在兒童期間進行再次接種也是必要和有意義的。5. 乙肝疫苗接種的相關問題我國衛生部乙肝防治目標“2015年全人群HBsAg攜帶率降至7％以下;全人群HBsAg攜帶率已低於7％的省份，應再降低1個百分點”。考慮到成人HBsAg攜帶率仍然居高不下，仍然有水平傳播，並且HBV感染有家庭聚集現象。因此，為了進一步降低我國的HBsAg攜帶率，對新生兒以外人群進行乙肝疫苗接種十分必要。乙型肝炎疫苗全程接種同新生兒接種程序一樣，共有3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗後，間隔1個月及6個月注射第2針及第3針疫苗。成人為上臂三角肌中部肌內注射。如果存在出血傾向（比如血友病患者）則可以皮下注射，皮下注射和肌內注射的應答相近。成人免疫接種劑量建議為：20μg/劑酵母乙肝疫苗每次劑量20μg或中國倉鼠卵母細胞乙型肝炎疫苗每次劑量20μg。因為有免疫記憶存在，就是說隻要乙肝疫苗接種並且產生良好免疫應答的正常人，即便在接種後數年他的抗HBs滴度下降到10mU/ml以下甚至消失，他的B淋巴細胞仍然有免疫記憶功能，一旦暴露於HBV，可以迅速進行免疫應答。通常認為，接種乙型肝炎疫苗後有抗體應答者的保護效果一般至少可持續10年，因此，正常成人不需要進行抗HBs監測或加強免疫。但是對於免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針，並於第2次接種3針乙型肝炎疫苗後1～2個月檢測血清中抗HBs。而且對於這部分高危人群需要進行抗HBs監測，如抗HBs水平<10mU/ml，可給予加強免疫。6. 哪些因素會影響乙肝疫苗接種效果◎保存條件和注射方式 無論是酵母重組疫苗還是中國倉鼠重組疫苗，它們都應該保存在2～8℃，嚴防凍結，凍結疫苗會降低其免疫原性，有效期也都是2年。因此由於保存或其他因素導致的疫苗質量出現問題自然會影響乙肝疫苗的效果，甚至引起其他不良後果。注射方式的不正確也會影響疫苗應答的效果，比如臀部肌內接種注射因大部分被脂肪吸收，而脂肪組織不易儲存，因而應答率不高、抗體應答峰值低。◎已有乙肝病毒感染 也有極少數個體在完成接種後不能產生抗體實際是因為已經有乙肝病毒的存在而無法完成免疫應答，其中有些人是已感染了乙肝病毒，但不產生免疫反應而機體呈免疫耐受狀態，其他情況比如乙肝病毒數量或乙肝表麵抗原水平低於當時機構的檢測能力。◎疫苗的免疫原性 不同品牌重組疫苗之間的免疫原性也可能存在一定的差異，但是它們的優劣報道不一，而更多研究顯示不同疫苗的免疫原性是基本相同的。國產重組疫苗在安全性、免疫原性和保護效果方麵並不亞於國外知名品牌。法國巴斯德病毒所的乙肝疫苗除含有S抗原外還有Pre-s2抗原，對於免疫抑製者比如免疫功能低下者、艾滋病患者和器官移植後患者接種或許更為有效。◎個體差異 在醫學上，我們承認人與人之間是有差異的。我們這裏討論的主要是排除疫苗的本身質量和接種因素所導致的個體間疫苗接種的差異。乙肝疫苗對不同的人群免疫效果也是不同的，它對不同個體應答也有所不同。在成年人中，有5％～10％的成人接種乙肝疫苗後，表麵抗體滴度水平較低，在10～99mU/ml，稱為低應答者。大量研究證實，成年人尤其是老年人對乙肝疫苗免疫應答的能力減退，這部分人群的無應答率要明顯高於新生兒、嬰幼兒和青少年;而在成年人中男性比女性容易發生乙肝疫苗無應答，按常規接種3針重組疫苗後，男性無應答率是女性的2倍。有個別的報道也指出，新生兒乙肝疫苗免疫效果不如嬰幼兒和青少年，懷疑與新生兒免疫係統尚未完全發育成熟有關。早產兒或低出生體重新生兒由於免疫係統還沒有發育成熟，乙肝疫苗免疫效果往往不太理想。有一些研究發現吸煙者、肥胖者的乙肝疫苗無應答率要比一般人群高。研究證實：人類獲得性免疫缺陷病毒感染者、丙型肝炎患者、各種原因造成的腎功能損傷者、常見慢性病患者、使用免疫抑製劑及接受放化療的患者對乙肝疫苗免疫應答能力都比較差，發生疫苗無應答率比較高。在健康人群中，即使排除了疫苗接種外部因素和個體本身因素比如年齡、性別、吸煙和肥胖等因素的幹擾外，不同個體接種乙肝疫苗後抗體應答水平仍然存在很大差異。借助於現代分子生物學和免疫學實驗技術，人們已經認識到造成這種差異的遺傳本質，已經發現了一些調控乙肝疫苗免疫應答的基因。科學家們已經證實人類白細胞抗原（HLA）基因中存在著調控乙肝疫苗免疫應答的基因，這些基因或單獨顯示其效應，或以緊密連鎖的單元型方式發揮作用。細胞因子基因也是調控乙肝疫苗接種後抗體應答水平差異的部分遺傳因素。乙肝疫苗接種後免疫應答低下同免疫機製也有關係。有些研究認為，HBsAg特異性THl細胞或TH2細胞數量不足或功能缺陷均可導致乙肝疫苗無應答的發生。也有些報道說，輔助性T淋巴細胞對HBsAg應答缺陷（不能正常識別與活化）也是乙肝疫苗無應答的一個重要機製。不少研究發現，產前宮內感染HBV導致免疫耐受是新生兒乙肝疫苗無應答的一個重要原因。新生兒在產前宮內已經獲得了潛在HBV感染，因為HBV複製在此時基本處於靜止狀態，新生兒血清中有關乙肝感染的病毒學指標水平較低，用常規的檢測方法不能夠檢測出來。但是，其卻明顯抑製了新生兒對乙肝疫苗的應答，導致乙肝疫苗接種失效。從上麵介紹的個體一般因素、遺傳因素和免疫因素等各方麵研究結果可以看出，引起乙肝疫苗接種的低應答或沒有應答是多種因素作用的結果。對於這部分全程接種無應答或低應答者可以加大免疫劑量或增加接種次數後幾乎都可以獲得免疫應答。他們在間隔2個月，再次接種3次乙肝疫苗後，其中的大多數人可以出現表麵抗體（＞100mU/ml）。建議對這些常規3次乙肝疫苗接種沒有效果者，再接種3針乙肝疫苗，按常規0、1、6程序接種，在第2次3針乙肝疫苗後1～2個月內檢測表麵抗體，多數人可以出現抗HBs≥100mU/ml。研究發現，在正確接種6針後仍然不能產生表麵抗體者<5％，這些個體應該重新核查HBsAg。7. 熱點問題解答◎普及注射乙肝疫苗有什麼意義？2006年全國乙肝流行病學調查結果：我國有乙肝表麵抗原攜帶者約9 300萬人。中國是世界上乙肝和肝癌患者最多的國家。我們國家現有的肝硬化、肝癌多從乙型肝炎發展而來。接種乙肝疫苗使人體內產生乙肝表麵抗體後可以有效預防乙肝病毒的感染，新生兒一出生就接種乙肝疫苗，基本可以確保將來不得乙型肝炎，從而可以預防急性和慢性乙肝所導致的肝病，包括乙肝相關性肝硬化和原發性肝癌。此外，丁型肝炎病毒和乙肝病毒具有共同的表麵抗原，因此在接種乙肝疫苗預防乙肝病毒感染的同時也就預防了丁型肝炎。因此，要防止乙肝感染和肝硬化肝癌，乙肝疫苗是極為關鍵的。◎接種乙肝疫苗“0、1、6”是什麼意思？全程正規的乙肝疫苗接種需要接種3針，接種時間以第1針注射的時間點為“0”，此後第2針距離第1針間隔1個月為“1”，以此類推，間隔第1針6個月時打第3針為“6”。◎接種第1針後，我忘了再去接種怎麼辦？如果接種第2針後第3針又遺漏了該怎麼辦啊？如果接種完第1針乙肝疫苗後，由於各種原因，不能夠及時接種第2針時，可以在1個月後注射第2針，但是應盡可能早注射;第2針和第3針的間隔至少為2個月;如第3針延誤，就是說時間晚於6個月，也應該盡早接種。如果延誤時間已經很久，可以先檢測乙肝疫苗的免疫應答效果，就是看乙肝表麵抗體的滴度，如果低應答或沒有應答的可以加強注射。如果已經表麵抗體滴度大於10mU/ml，那就暫時不需要注射了。◎乙肝疫苗免疫保護期有多長？什麼時候需要複種？一般情況下我們認為乙肝疫苗的免疫保護的持久性可長達10～15年。但從個體來說，每個接種者的情況可能不同，因此，對具體情況應作具體分析。比如說，由於沒能完成全程合