第2章 乙型肝炎的治療3
恩替卡韋（博路定）是目前耐藥發生率最低的核苷類似物。在核苷類似物初治患者中，通過使用強效抗病毒藥，使用高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，以及提高病人的依從性等，可以將HBV耐藥時間延遲及降低耐藥率。當耐藥發生後，應考慮使用強效的抗病毒藥物或聯合治療。25. 聯合治療與單藥治療哪個好由於長期應用核苷類似物單藥治療均可出現不同程度的耐藥，造成病情波動，給患者帶來不利後果，因此提出了幾種抗病毒藥物聯合應用，以達到減少耐藥複發的目的。這時的治療方案即為聯合治療。聯合治療的有效性以及安全性正在接受專家的論證，歸納為以下兩類意見。第一類意見，認為乙肝長期抗病毒治療的單藥治療優於聯合用藥◎拉米夫定長期治療可延緩疾病進展 持續抑製乙肝病毒（HBV）複製，是慢性乙肝治療的關鍵。在諸多可以選擇的抗病毒藥物中，是否有證據證實現有藥物可以延緩疾病進展。一項拉米夫定（賀普丁）大規模、多中心、隨機、雙盲安慰劑對照前瞻性研究證實，拉米夫定長期治療可顯著延緩慢性乙肝病進展（證據級別Ⅰ級）。該研究納入651例慢性乙肝患者，研究時間為32（0～42）個月。3年的研究結果顯示，拉米夫定組患者僅7.8%出現疾病進展，而安慰劑組則有17.7%出現疾病進展（P=0.001）。拉米夫定治療使出現疾病進展的風險比降低了55%（HR=0.45）。此研究還證實，3年內拉米夫定組僅3.9%的患者發生肝細胞癌，而安慰劑組則有7.4%（P=0.047），拉米夫定治療使發生肝細胞癌的風險比降低了51%（HR=0.49）。另一項對2 518例患者隨訪7年的回顧性研究也證實，拉米夫定長期治療慢性乙肝患者可顯著降低肝癌發生率（P<0.001）。從循證醫學角度講，無論是幹擾素還是其他核苷類似物都沒有大規模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究證實其可以延緩疾病進展，降低肝癌發生率。但是，無論是慢性乙肝還是早期肝硬化患者，諸多前瞻性和回顧性的研究已經證實，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌發生率。◎阿德福韋酯治療耐藥率低，長期療效穩定遞增 在阿德福韋酯（賀維力）兩項核心Ⅲ期臨床研究437和438中，主要終點為肝組織學改善，次要終點則包括了生化學改善（血清ALT複常）和病毒抑製（血清HBV-DNA下降）等。兩項研究顯示，在主要終點即肝組織學改善方麵，阿德福韋酯的效果顯著優於安慰劑（P<0.05），其中，組織學改善的定義為Knodell炎症壞死評分上升≥2分，並且Knodell纖維化評分沒有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者經過1年治療，血清HBV-DNA下降到1000拷貝/毫升以下，72%（84/116例）獲得ALT複常。阿德福韋酯長期治療後，觀察到顯著的肝組織學改善。等級評估顯示，與治療前肝活檢相比，阿德福韋酯治療240周後，患者炎症壞死和纖維化病變的改善率分別達到73%和75%。在437研究中，阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的長期療效同樣獲得證實。以肝組織學的指標評估，阿德福韋酯治療5年時，67%的患者炎症評分獲得顯著改善，60%的患者纖維化評分顯著改善。此外，437和438研究都證實阿德福韋酯長期治療耐藥率低，這也確保了阿德福韋酯長期療效穩定遞增。◎對慢性乙肝抗病毒治療的藥物經濟學評價 臨床治療中將會越來越多地采用藥物經濟學方法製定合理的成本-效果處方（成本-效果分析是通過對各種藥物治療方案的成本和效果的綜合分析，尋求最具成本-效果的治療方案）。2007年《中華肝病雜誌》和《中華傳染病雜誌》分別發表了HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者抗病毒治療的藥物經濟學評價文章。研究顯示，在HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者短期治療（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韋、PEG幹擾素和非抗病毒治療具有更好的成本-效益比。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，阿德福韋比恩替卡韋更具成本-效益比。◎小結 ①單藥長期抗病毒治療可幫助患者實現治療目標，拉米夫定被證實能降低肝硬化及肝癌發生率，阿德福韋酯治療耐藥率低，長期療效穩定遞增；②單藥長期抗病毒治療的耐藥問題可獲有效管理，阿德福韋酯可有效治療YMDD變異患者；③單藥抗病毒治療具有成本-效果優勢，拉米夫定、阿德福韋酯較其他治療方案更具成本-效果優勢。第二類意見，認為慢性乙肝長期抗病毒治療——聯合治療，大勢所趨現有證據顯示，目前慢性乙肝患者聯合治療至少可以達到3個目的：增加初治患者的療效；防止耐藥的發生；有效處理耐藥患者的治療問題。◎聯合用藥增加初治患者的療效 拉夫米定聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性初治患者，可顯著增加療效並減少耐藥的發生。恩曲西他平（emtricitabine）耐藥情況限製了該藥作為單藥治療的應用，阿德福韋酯和恩曲西他平聯合治療可以解決耐藥的問題。FTC-201研究為一項雙盲、安慰劑對照Ⅱ期研究，30例HBeAg陽性核苷類藥物初治患者隨機分組接受阿德福韋酯+恩曲西他平或阿德福韋酯單藥治療。結果顯示，治療24周時聯合用藥組HBV-DNA下降5.08 log10拷貝/毫升，48周時HBV-DNA下降5.44 log10拷貝/毫升，兩組比較P=0.03。此外，PEG IFNα-2a聯合拉夫米定治療HBeAg陽性患者的研究結果顯示，聯合治療組的HBV-DNA下降最為顯著。雖然停藥隨訪24周，與單藥治療組相同，其HBV-DNA中位數也出現了明顯反彈，但這是試驗設計不足造成的，倘若聯合治療48周後再適當延長拉夫米定治療時間，結果可能會有很大不同。譬如另一項臨床研究，PEG IFNα-2b聯合阿德福韋酯治療48周後繼續阿德福韋酯單藥治療至144周，結果顯示，治療48周時ALT複常率為48%，而144周時，ALT複常率則增至95%。◎聯合用藥可防止初治患者耐藥的發生 初始聯合治療可有效預防拉米夫定耐藥的發生，阿德福韋酯單藥和聯合拉夫米定治療初治患者也可有效降低阿德福韋酯耐藥的發生率。◎聯合治療是耐藥患者的有效治療策略 阿德福韋酯單藥或聯合治療拉米夫定耐藥患者，可顯著提高治療的應答率。2007年歐洲肝病研究學會（EASL）年會上報告了YMDD變異的HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯單藥或阿德福韋酯、拉夫米定聯合治療3年的研究結果：無論單藥還是聯合治療，患者的各項關鍵指標都獲得了顯著改善，而耐藥發生率，聯合治療組則明顯優於單藥組。阿德福韋酯與拉夫米定聯合治療組患者治療3年時未發現阿德福韋酯基因型耐藥，阿德福韋酯單藥治療組則為11%。該研究提示，無論換用或加用阿德福韋酯，都可有效治療拉米夫定耐藥患者，加用阿德福韋酯則可能降低長期治療的耐藥發生率。◎小結 ①初步證實初治患者采用核苷類似物加幹擾素聯合治療療效較單藥治療更優，但還需進行更多大樣本、設計嚴謹的研究；②初治患者采用核苷類似物聯合治療可以延緩耐藥的發生；③耐藥患者聯合治療耐藥發生率低於單藥治療，且在HBV-DNA滴度較高時療效更優。慢性乙肝需要長期抗病毒治療，至於是選擇單藥還是聯合，當下還很難下結論。以上雙方的精彩辯論幫助大家回顧了證據，理清了思路，相信這將會引發醫生的深入思考，在日後的臨床工作中加以研究。無疑，這將實實在在地推動慢性乙肝治療領域的發展。26. 抗病毒治療過程中應如何隨訪在治療初始時，應每月檢測1次ALT和（或）HBV-DNA；在治療過程中，至少每3個月監測1次，如果應用阿德福韋酯治療，還應監測腎功能。在幹擾素治療過程中對不良反應的監測是必須的。在治療結束後的最初3個月內，患者應每月監測1次ALT和HBV-DNA水平，以便早期發現複發。對於肝硬化和HBeAg、HBV-DNA仍為陽性的患者，隨後每3～6個月監測1次，以觀察病毒學應答情況。對於無應答的患者，應進一步監測乙肝標誌物以確定延遲應答情況，並計劃當出現治療指征時再行治療。保肝抗炎治療1. 保肝抗炎藥物的種類與作用保肝抗炎治療隻是綜合治療的一部分，並不能取代抗病毒治療。對於ALT明顯升高的患者或者肝組織學明顯炎症壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種保肝抗炎藥物，以免加重肝負擔以及因藥物間相互作用而引起的不良效應。目前常用的保肝抗炎藥物主要有以下幾類。第一類，緩解炎症藥物◎甘草酸製劑 主要有強力寧、甘利欣和甘草甜素片，還有美能（複方甘草酸苷片）和異甘草酸鎂。強力寧：具有類腎上腺皮質激素的作用，但是沒有激素的副作用；具有利膽、解毒、抑製體內自由基的產生和過氧化脂質的形成，以及降黃疸和氨基轉移酶的作用，可用於治療急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎。副作用偶見有高血壓、水腫、低血鉀等。甘利欣：是新一代同類產品的藥物，其主要成分是甘草酸二銨。具有較強的抗炎，保護肝細胞膜及其改善肝功能的作用。適用於伴有穀丙轉氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎，療效似略強於強力寧。嚴重低血鉀症、高血鈉症、高血壓、心力衰竭、腎衰竭的患者忌用。妊娠婦女也不宜使用，新生兒、嬰幼兒的劑量和不良反應尚未確定，暫不使用。治療過程中，應定期監測血壓和血清鉀、鈉的濃度。在治療過程中如出現高血壓、血鈉滯留、低血鉀等情況，應暫停給藥或適當減量。甘草甜素片：係以我國特有藥材甘草為原料，用科學的方法提取精製得到的甘草甜素，經壓片製成，甘草甜素是甘草的主要成分之一，是甘草中甜味的代表性成分，故通常稱為甘草甜素。它具有腎上腺皮質激素樣作用和解毒、抗炎、抗變態反應、退黃疸、抑製潰瘍的形成、改善脂質代謝、鎮痛、解痙以及利尿等作用，並且具有調節免疫的作用以及保肝和抗纖維化的作用，上述作用是治療慢性乙型肝炎的基礎。藥理實驗和多年臨床治療結果表明，甘草甜素片具有明顯減輕肝細胞脂肪變性以及壞死，減輕肝細胞間質炎症反應，抑製肝細胞纖維增生，降低肝硬化發生率，促進肝細胞再生等作用，對慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎均有較好的療效。功能主治：抗肝炎藥。能消除改善臨床症狀、回縮肝脾、退黃降濁、降酶、使HBcAg陽性轉陰，用於急、慢性病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化等。具有頭暈、惡心、胸悶、口幹、乏力、皮疹、低熱、低血鉀、血壓升高、輕度麵部或下肢水腫、體毛增生等不良反應。大劑量應用甘草甜素片可致全身水腫。長期大劑量應用應監測血鉀、血壓變化。口服後大部分在胃內分解為甘次酸，易發生類似醛固酮增多症的臨床表現。美能（複方甘草酸苷片）：可以治療慢性肝病，改善肝功能異常。主要成分是甘草甜素、甘氨酸、蛋氨酸。不良反應有低血鉀症、血壓上升、鈉及液體貯留、水腫、尿量減少、體重增加等假性醛固酮增多等。對於急慢性肝炎轉氨酶升高者療效較佳，並且具有一定的退黃作用。異甘草酸鎂：是一種肝細胞保護藥，其主要成分是18-α甘草酸，為一種平性植物藥，具有抗炎、保護肝細胞膜以及改善肝功能的作用。適用於慢性病毒性肝炎、改善肝功能異常，不良反應較少。甘草酸製劑由於增量或長期使用，可出現低鉀血症，增加低鉀血症的發病率，存在血壓上升、鈉和體液瀦留、水腫、體重增加等假性醛固酮症的危險。天晴甘平：是中藥甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。該藥在化學結構上與醛固酮的類固醇環相似，可阻礙可的鬆與醛固酮的滅活，從而發揮類固醇樣作用，但無皮質激素的不良反應。適用於伴有丙氨酸轉氨酶升高的急、慢性肝炎的治療。◎苦參堿 是豆科槐屬植物苦豆子的種子中提取的生物總堿，性寒味苦，具有清熱利濕、退黃解毒和利尿作用。能緩解肝炎症，降酶迅速，停藥後可能出現反跳，但是重複應用仍然可能有效，部分報道本品具有抑製乙型肝炎HBeAg複製，有一定的抗病毒作用。◎秋水仙堿 是一種生物堿。因最初從百合科植物秋水仙（colchicum autumnale）中提取出來，故名。主要用於病變活動明顯的慢性肝炎和肝硬化。目前已經較少應用。◎其他護肝藥物水飛薊素：具有對抗肝毒性的作用，對四氯化碳、半乳糖、硫化乙酰胺、乙醇等引起的肝損傷，可以通過其穩定肝細胞膜的作用而保護肝細胞以及改善肝的功能，五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清丙氨酸轉氨酶的作用。具有益肝滋腎，解毒祛濕的作用。用於肝腎陰虛，濕毒未清引起的脅痛、納差、腹脹、腰酸乏力、尿黃等症；或慢性肝炎氨基轉氨酶增高者。水飛薊素是一種抗自由基的天然產物，其主要作用特點有：①抗自由基活性：水飛薊素是呼吸鏈中斷抗氧化劑或者為自由基清除劑，對於由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝功能損害具有保護作用。②抗脂質過氧化作用：水飛薊素減少四氯化碳的代謝激活生成的自由基和對這些自由基有清除作用，具有防止四氯化碳誘導的脂質過氧化作用。③抗脂氧酶作用：水飛薊素在動物實驗模型中，顯示具有較好的脂氧酶抑製的作用。還有對由角叉菜膠引起的急性炎症的抑製作用。④與穀胱甘肽（GSH）的協同作用：穀胱甘肽被認為是對抗化學誘導細胞毒最重要的生物分子。穀胱甘肽能參與活性異生物質的清除、氫過氧化物的還原或者直接清除自由基。穀胱甘肽在異生物質誘導肝損傷的過程中的保護作用已經被實驗所證實。水飛薊素具有對異生物質，包括毒傘素、鵝膏覃堿、鐠、四氯化碳、乙硫酰胺引起的肝毒性具有保護作用。水飛薊素不同於其他抗氧化的黃酮類似物，它可以增加肝和其他組織中的穀胱甘肽的水平。⑤水飛薊素還有一定的抗腫瘤作用。⑥降血脂作用：水飛薊素體外實驗具有抑製3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的作用。水飛薊素對總膽固醇、極低密度脂蛋白-C和低密度脂蛋白-C以及亞型高密度脂蛋白a和高密度脂蛋白b都有顯著的升高作用。總之，水飛薊素治療乙型肝炎的原理為抗自由基活性、抗脂質過氧化作用和抗脂氧酶的作用。可用於治療各型病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝損害，如服食某種特效藥物或經常大量飲酒對肝細胞有損害，可兼服。主要產品有利加隆、西利賓胺等。丹參：主要成分是丹參酮，具有活血化瘀、養血安神之功效。近年來研究發現，丹參能改善肝內微循環，降低血液黏稠度，降低肝門靜脈的壓力，增加肝細胞血流量，改善肝細胞的缺氧狀態，調節免疫功能，減輕肝細胞變性壞死，促進肝細胞的再生，抗肝纖維化並且使得早期形成的肝纖維溶解以及具有抗腫瘤的作用。能夠促進肝竇廣泛開放，使部分原先休止的肝竇也可開通，提高肝的血流灌注，有利於促進細胞DNA的合成。可用於治療急性黃疸型肝炎、慢性肝炎以及淤膽型肝炎。肝製劑：如肝提取物、肝精、肝浸膏等，是在許多國家應用的一種傳統藥物，含有豐富的維生素B2、維生素B12、葉酸、肝細胞刺激因子、嘌呤核苷和各種氨基酸，對實驗性肝損傷的肝細胞具有修複作用。肌苷：是腺嘌呤的前體，腺嘌呤則是ATP、輔酶A、核糖核酸的組成成分，參與物質代謝和能量代謝。肌苷的細胞膜通透性良好，能直接進入細胞，轉變為肌苷酸，進而變為ATP參與物質代謝，提高許多酶的活性，可能促使受損害的肝功能和肝細胞恢複。改善髒器的功能，對白細胞、血小板也可能有效。易善複（多烯磷脂酰膽堿）：為一種強力肝細胞膜修複劑。當患有肝病的時候，肝的代謝活力受到嚴重損傷。易善複可提供高劑量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿在化學結構上與重要的內源性磷脂一致。磷脂是構成細胞和亞細胞膜的重要成分，肝細胞膜含有65%的磷脂，主要是磷脂酰膽堿。易善複中含有的磷脂酰膽堿主要進入肝細胞，並以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，另外，可分泌入膽汁。具有修複肝細胞生物膜、促進肝細胞代謝酶活性、改善血液脂質代謝、抗脂質過氧化和抗纖維化等功效。因此，易善複具有下列生理功能：使受損的肝功能和酶活力恢複正常，調節肝的能量平衡，促進肝組織再生，將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，穩定膽汁。因而為治療脂肪肝和保肝抗纖維化的一種有效的藥物。可用於防治各種原因所致的脂肪肝、酒精性肝病、急性肝炎和慢性肝炎、中毒性肝病、肝硬化、膽汁淤積性肝炎以及肝膽手術前後的保肝治療等。還原型穀胱甘肽：還原型穀胱甘肽（GSH）是人類細胞質中自然合成的一種肽，由穀氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），廣泛分布於機體各器官內，對於為維持細胞的生物功能有重要的作用。它是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內三羧酸循環及糖代謝。本品能激活多種酶[如巰基（-SH）酶等]，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，並能影響細胞的代謝過程；它可以通過巰基與體內的自由基結合，可以轉化成容易代謝的酸類物質從而加速自由基的排泄，通過轉甲基及轉丙氨基反應完成，還原型穀胱甘肽還具有保護肝的合成、解毒、滅活激素等功能，並能促進膽酸代謝，有利於消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）。葡醛內酯（肝泰樂）：是肝解毒的重要物質之一。葡醛內酯進入機體後在酶的催化下，內酯環被打開，變為葡糖醛酸而發揮作用，可降低肝澱粉酶的活性，阻止肝糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪貯量減少；並能與肝內及腸內的毒物結合，使之變為無毒的葡糖醛酸結合物而排出，故具有保肝及解毒作用。用於急慢性肝炎的輔助治療。凡含有羥基、羧基的化合物均可以在肝內與葡萄醛酸結合而被解毒，因此可以通過解毒作用而防止毒物對肝的損傷。硫普羅寧：是一種含有遊離巰基的甘氨酸衍生物，促進電子傳遞功能的恢複，改善肝細胞的功能。在一定程度上促進肝細胞的再生，所含的巰基能與自由基可逆性結合而成為二硫化合物，清除自由基。促進重金屬由體內經多種代謝途徑排出。用於改善各類急性肝炎和慢性肝炎的肝功能；可用於脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷的治療以及重金屬的解毒。第二類，降酶藥物聯苯雙酯：聯苯雙酯（biphenyldicarboxylate，bifendate）的化學名稱為：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯苯，是我國研製的治療肝炎的降酶藥物，是合成的五味子丙素的中間體。藥理實驗表明，小鼠口服後可減輕因四氯化碳引起的血清丙氨酸轉氨酶（ALT）的升高；對四氯化碳所致的肝微粒體脂質過氧化、四氯化碳代謝轉化為一氧化碳有抑製的作用，並能夠降低四氯化碳代謝過程中還原型輔酶Ⅱ以及氧的消耗，從而保護肝細胞生物膜的結構和功能。亦可降低潑尼鬆誘導的肝ALT升高，能促進部分肝切除小鼠的肝再生。聯苯雙酯的降酶作用並非直接抑製血清以及肝的ALT的活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是反映了肝組織損害減輕的程度。對細胞色素P450酶活性有明顯誘導作用，從而加強對四氯化碳以及某些致癌物的解毒能力。聯苯雙酯可用於治療肝炎，有報道認為聯苯雙酯對部分肝炎患者具有改善蛋白質代謝的作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。對HBsAg以及HBeAg沒有轉陰的作用，也不能使腫大的肝和脾縮小。聯苯雙酯可用於各種輕度或者中度的慢性肝炎伴ALT升高的患者，也可用於化學毒物、藥物引起的ALT的升高。個別病例可出現口幹、輕度惡心，偶有皮疹的發生，一般加用抗變態反應的藥物後即可消失。肝硬化患者禁用，慢性肝炎（重度）的患者慎用。少數患者用藥的過程當中會出現ALT的回升，加大劑量可以使之降低。停藥以後部分患者可出現ALT的反跳，但是繼續服藥以後仍然有效。個別患者於服藥的過程中可以出現黃疸以及病情的惡化，應當停藥。禁用於孕婦以及哺乳期婦女，慎用於老年患者。兒童用藥劑量應酌情減少。合用肌苷，可以減少本品的降酶反跳現象。通過臨床自身對照和對照組對比分析，聯苯雙酯有明顯的降酶作用，服藥1個月以後ALT大幅度降低，對80%以上的慢性肝炎有效，降酶作用伴隨療程的延長而提高。劑量為15mg，每日3次口服，用藥1個月仍無下降趨勢者，可加大劑量，直至每次30mg。慢性肝炎病變較輕、近期開始有病變活動、沒有反複活動史的病人降酶效果較好。大劑量較長時