第2章 乙型肝炎的治療2
基因工程α-幹擾素與血源性幹擾素相比，具有無汙染、安全性高、純度高、比活性高、成本低、療效確切等優點。將α-幹擾素聚乙二醇化，使幹擾素分子量增大，在體內停留時間延長，可以起到更好的抗病毒作用，目前上市的品種有派羅欣（PEG IFNα-2α）和佩樂能（PEG IFNα-2b）。7. 幹擾素治療的適應證有哪些α-幹擾素主要有多種生物學作用：抗病毒、抗腫瘤、免疫調節和抗肝纖維化作用。用α-幹擾素治療慢性乙肝，能抑製乙肝病毒複製，促進乙肝病毒清除，減輕肝炎症及壞死，促進肝細胞修複，防止或延緩病情發展為肝硬化，預防肝癌的發生，同時能改善患者的生活質量。α-幹擾素是被美國食品與藥品管理局（FDA）最早批準的用於慢性乙肝抗病毒治療的藥物，迄今在臨床上已經使用了20多年，已用於大量患者的治療，是國際公認的治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物，目前仍被認可對慢性乙肝有明確的長期療效的藥物。幹擾素用於治療肝功能處於代償階段的患者，如果是晚期肝硬化或重型肝炎患者使用幹擾素治療，可以引起肝功衰竭，危及生命。目前使用幹擾素治療的主要對象是慢性乙型和丙型肝炎的患者，而且在乙型肝炎患者中，有以下情況應用幹擾素治療反應較好：①治療前血清ALT或AST有反複波動或酶的活力持續升高者；②治療前血清HBV-DNA水平低者；③病程較短者；④肝組織病理有活動性炎症病變（如有碎屑樣壞死）者療效佳；⑤無重疊感染者（如丙型、丁型肝炎等）；⑥無HIV感染或免疫抑製藥治療者；⑦女性患者療效比男性為佳。8. 應用幹擾素的不良反應及處理經常有患者在應用幹擾素過程中出現各種各樣的不適症狀，內心頗感焦慮。確實不管是普通幹擾素還是長效幹擾素，均有較多的不良反應，但大多都是可逆性的，也就是說當停用藥物或減少劑量後可以恢複。一般而言，在幹擾素應用中常見以下不良反應，如發熱、肌肉酸痛、乏力、類似流感樣發作，可持續1～3天，但有不少患者，不發熱，其他反應也不明顯。發熱多在注射後2個半小時以後出現，因此最好在晚飯後注射，有發熱者，多喝些水入睡，如有高熱可服用解熱鎮痛藥，不影響以後繼續用藥。一過性末梢血白細胞、中性粒細胞減少和血小板減少，根據下降情況由醫生做必要處理。有的患者白細胞、中性粒細胞不受影響，應在用藥期2～3周查血一次。注意精神異常表現：使用幹擾素前要了解患者精神狀況，用藥過程中有的患者出現抑鬱、妄想、重度焦慮，要注意觀察。其他尚可出現一些少見的不良反應，如腎髒損害，心血管並發症，視網膜病變，誘導自身抗體和自身免疫性疾病，此時應停止幹擾素治療。9. 當出現哪些情況時不能應用幹擾素相對於另一類抗病毒藥物核苷類似物而言，幹擾素具有療程確定，療效較好的優點，但是由於在應用過程中可出現很多的不良反應，甚至可以導致肝功能的惡化，而大受限製。因此在選用幹擾素抗病毒時必須掌握好適應證和禁忌證。當你存在如下情況之一時不能應用幹擾素抗病毒治療：妊娠、精神病史、癲病、未戒的酗酒或吸毒、未經控製的自身免疫性疾病，失代償期肝硬化、有症狀的心髒病、治療前中性粒細胞和血小板減少者（由醫生定）。如有以下情況時應慎用幹擾素：甲狀腺疾病、視網膜病、牛皮癬、抑鬱病史、未控製的糖尿病和高血壓、總膽紅素高於正常3倍，特別以間接膽紅素為主者。總之，幹擾素的應用需在專科醫師的嚴格指導下使用，不可隨意。10. 慢性乙型肝炎幹擾素治療方案的具體製定方法慢性乙型肝炎治療的關鍵，在於抗病毒治療。慢性乙肝患者，不論是“大三陽”還是“小三陽”，如果轉氨酶升高或者肝活檢證實肝組織有明顯炎症，同時HBV-DNA陽性，都可以考慮使用幹擾素治療，目前常用的是普通幹擾素和長效幹擾素（派羅欣、佩樂能）。具體方法是：α-幹擾素一次300萬單位至600萬單位，肌內或皮下注射，隔日注射1次。療程至少6個月。根據病情需要，可延長療程至1年以上。長效幹擾素則每周使用1次，療程同α-幹擾素。幹擾素的治療必須達到以下效果6個月後才可考慮停藥：①轉氨酶恢複正常，HBV-DNA轉陰，e抗原轉陰，並且e抗體轉陽，此稱之為“完全應答”。②達到完全應答後，必須再鞏固治療3個月，以提高療效，防止複發。③臨床用藥情況證實，如果確屬適應證，且用藥規範，在療程結束時約50%的患者可達到完全應答。④療程結束後若長期隨訪，還能觀察到α-幹擾素能逆轉或阻斷肝纖維化的發展。11. 核苷類藥物的優缺點有哪些大約10年前開始應用核苷類藥，這給乙肝抗病毒治療藥物的選擇上增加了品種，是乙肝治療路上的又一裏程碑。這類藥物是口服用藥，每天隻服一次，方便了病人，且不良反應少，對腎功能損傷較輕。核苷類藥物主要是抑製病毒複製，不讓病毒生長增殖，對它管製，這樣就可以改變了慢性乙肝病人的病情發展和預後，減少肝硬化、肝癌的發生，提高生活質量，延長患者的生存期，但需要長期1～3年或更長期的用藥。目前上市的有4種核苷類藥，下麵簡單地做個介紹：◎拉米夫定 它是第一個用於臨床的藥品，已有將近10年的曆史，醫學家已經總結了不少用藥的經驗。拉米夫定有較強的抑製乙肝病毒的作用，很多患者用藥後一個月檢測HBV-DNA即達到檢測水平以下（定為<103拷貝/毫升）。用藥不能隨便停藥，否則會發生病情急劇反彈，HBV-DNA重新抬頭、複製，肝功能ALT上升，甚至病情加重出現黃疸。拉米夫定對病毒耐藥變異率高，據統計用藥一年後耐藥率可達20%以上，隨著用藥時間延長，耐藥率還會增加，但長期觀察數據顯示，6年後耐藥變異率將不再增高。病毒出現耐藥後，拉米夫定失去抑製作用，病毒反彈複製，肝功能異常，一旦發生耐藥，經查血出現病毒變異，不宜突然停藥，應加阿德福韋或更換其他抗病毒藥。◎阿德福韋 繼賀普丁後，第2個登場的抗乙肝病毒的核苷類藥，病毒對它的耐藥發生率低，服用1年為0%，服用2年為3%。隨著用藥時間延長耐藥率增加，服用3年為11%，5年為29%。但是用藥後起效較慢，用藥一個月看不出效果，往往在用藥後2～3個月病毒水平才有下降。對賀普丁耐藥者，更換或加用阿德福韋仍有效，阿德福韋最大不足之處是抗乙肝病毒作用不如賀普丁強，更有患者用該藥後，對其不敏感，無應答，HBV-DNA血清滴定水平不變或輕微下降，尤其初始治療前HBV-DNA滴度水平高的，更易出現無應答現象。阿德福韋抗病毒力弱，所以必須長期服藥，一般不少於兩年，另一缺點，停藥後複發率高，腎功能不全者不宜用。◎恩替卡韋 它是目前核苷類抗乙肝病毒藥物中，抗病毒作用最強的一個，病毒的耐藥率發生也低。據統計服用3年者，第1、2年幾乎不發生耐藥，3年後為1%，對賀普丁耐藥的患者，改服恩替卡韋（需增加每次服用量）仍有很好地抑製乙肝病毒的效果，臨床用藥觀察到，用藥後不發生HBeAg與抗HBe的血清轉換者，就意味著停藥後病情容易複發，尤其對病情重、發展快的慢性乙肝和重型肝炎，這是臨床上應該注意觀察的。◎替比夫定 上市於2007年初，它的特點是抗乙肝病毒活性較強，可以和恩替卡韋媲美。經全球臨床實踐總結，服用1年HBV-DNA陰轉率可達到60%，而且觀察到用藥12周可以預測長期用藥2年後的病毒被抑製的效果，即用藥12周時HBV-DNA下降的水平越高，2年後長期病毒受到抑製的效果越好。所以服用替比夫定12周時對HBV-DNA抑製不明顯，或無應答者，不再繼續用藥。這樣增加了用藥後早期評估效果的手段，不做無意義的持續用藥，以免醫藥資源和經濟上的浪費。另一特點替比夫定對HBeAg陽性的患者用藥後病毒變異發生率高於HBeAg陰性者，長期用藥應加強對患者的觀察。12. 核苷類似物的抗乙肝病毒作用述評通過參考幾年來對慢性乙型肝炎的治療方案，根據國際肝病學術會議研討，結合我國具體情況，由中華傳染病學會和中華肝病學會組織國內有關專家討論，取得了共識並製定出了我國的《慢性乙肝防治指南》，慢性乙肝治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對症治療。其中抗病毒治療是關鍵，隻要有適應證，且條件允許，就應進行規範的抗病毒治療。目前被公認的抗病毒藥有兩大類，一類是幹擾素（包括長效幹擾素和普通幹擾素），另一類是核苷類似物。通過大約10年前首先問世的拉米夫定（商品名賀普丁）臨床總結出了不少寶貴經驗，近幾年來相繼研究出新的核苷類似物有：阿德福韋（商品名賀維力、名正、代丁等），恩替卡韋（商品名博路定），替比夫定（商品名素比伏）等。它們和幹擾素的共同特點都是抑製病毒，阻止病毒複製，而不是殺滅病毒。核苷類似物總的作用是相同的，但是各藥也有不同點。核苷類似物能直接抑製病毒複製，能較快降低血液中乙型肝炎病毒核酸（HBV-DNA）水平，這也與患者治療前病毒水平有關。目的是用藥後DNA下降到檢測水平以下（<103拷貝/毫升），並要求大三陽轉換為小三陽。如果HBV-DNA下降了，但大三陽未轉換成小三陽，這樣就有隱患，停藥後比大三陽轉換為小三陽更容易複發。核苷類似物選擇的適應證對了，應用後除了有少數患者不適應，絕大多數患者都能較好地控製病情發展，肝內炎症逐漸消散，早期肝纖維化停止發展，甚至逆轉而恢複。核苷類似物用後從大三陽轉換為小三陽，血液中檢測不到病毒，而肝內仍有殘存病毒存在，因為核苷類藥對人體免疫幾乎沒有作用，這是和幹擾素不同，幹擾素的免疫調節作用是該藥藥理作用的重要部分。用核苷類似物停藥後病毒有可能再度複製，並且複發，甚至很重。為此一般都需要長期服用，較長時期的維持治療才能鞏固效果，可能需持續三四年，甚至更長的時間，這要考慮好，做好打持久戰的思想準備。四種藥物臨床應用中不良反應都很少，都較安全，隻有阿德福韋有輕度腎毒性，不能在腎功能不好的患者中應用，在老年患者中應用也要謹慎，但阿德福韋發生耐藥晚，發生率低，起效也晚。抗病毒作用最強的是恩替卡韋，但價格較貴，經濟負擔也是問題。核苷類似物共同的優點是一天一次口服非常方便，不良反應又少。有的患者為圖省事自行購藥長期服用，也不和醫生聯係，不作化驗，萬萬不可。這類藥物不能隨便停藥，發生耐藥要及時發現，所以要定期去醫院檢查，一旦發生耐藥性，就為接下來的治療增加了麻煩。凡是被確診為慢性乙肝活動期的患者（即轉氨酶升高或者肝活檢證實肝組織有明顯慢性炎症，同時血清HBV-DNA陽性者），均應進行抗病毒治療。其次，充分了解抗病毒藥物的種類、作用機製、適應證、療效、不良反應等，根據病情選擇不同的抗病毒藥物。目前，國內外醫學界所公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：幹擾素和核苷類似物。13. 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者需怎樣進行抗病毒治療如何確定慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者，《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》對此有明確的定義：慢性HBV攜帶者，血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內連續隨訪3次以上，弄清ALT和AST均在正常範圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。非活動性HBsAg攜帶者，血清HBeAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低於最低檢測，1年內連續隨訪3次以上，ALT均在正常範圍。抗病毒治療應答的關鍵因素之一在於治療前患者的免疫狀態，在出現免疫清除反應時進行抗病毒治療，患者的應答率更高。處於免疫耐受期的感染者，盡管血清病毒載量高，也應當進行抗病毒治療，但現有的治療方法往往難以取得良好應答，因此主張密切觀察，等待時機進行抗病毒冶療。這部分患者就是所稱的慢性HBV攜帶者。非活動型HBsAg攜帶狀態患者對病毒發生持續免疫應答，對病毒持續清除，因此患者病毒水平較低，甚至在檢測範圍以下。患者的肝炎情況程度較輕，血清ALT水平處於正常範圍。肝基礎病變較輕，患者病情穩定。因此，這類患者不需抗病毒治療，但要定期進行相關的檢查，一旦出現病毒複製，肝功能異常，要立即進行抗病毒治療。14. HBeAg陽性的慢性乙肝患者怎樣進行抗病毒治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，當HBV-DNA定量≥1×105拷貝/毫升，ALT水平≥2×正常上限（ULN）者，或ALT<2×ULN但肝組織學顯示Knoddl HAI≥4，或≥G2炎症壞死者，應進行抗病毒治療。可根據具體情況和患者的意願，選用α-IFN（ALT水平應<10×ULN）或核苷（酸）類似物治療。對HBV-DNA陽性但低於1×105拷貝/毫升者，經監測病情3個月，HBV-DNA仍未轉陰，且ALT異常，則應進行抗病毒治療。目前在臨床上使用的兩大類抗病毒藥物是α-幹擾素和核苷類似物，前者以α-幹擾素為代表，包括普通α-幹擾素和聚乙二醇幹擾素；幹擾素類藥物的主要作用是增強免疫功能，同時也有直接抑止病毒的作用。後者以拉米夫定為代表，包括阿德福韋酯、恩替卡韋，以及替比夫定等。目前已經批準臨床應用的藥物是α-幹擾素、聚乙二醇幹擾素α、拉米夫丁、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。15. HBeAg陰性的慢性乙肝患者怎樣進行抗病毒治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎是指HBsAg陽性超過6個月、HBeAg陰性、抗-HBe陽性外，其診斷依據還應該有：①有肝細胞損傷表現，ALT水平大於2倍正常上限（ULN），或大於1.5倍ULN≥2個月；②有活躍的HBV複製，血清HBV-DNA水平達30000拷貝/毫升；③排除其他肝炎病毒重疊感染、酒精性肝損害、藥物性肝損害、自身免疫和代謝性肝病等；④肝組織有中一重度炎症壞死病理改變，符合慢性乙型肝炎診斷。HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）治療的終點和目標尚難以確定。對於HBeAg陰性CHB患者，治療的終點是HBeAg消失和抗-HBe轉換，用bDNA方法檢測血清HBV-DNA減少至測不出的水平，ALT恢複正常。而對於HBeAg陰性CHB患者，HBeAg消失和抗-HBe轉換不能作為終點判定標準；HBeAg陰轉率低，也不能作為療效是否滿意的終點判定標準。因此，對於HBeAg陰性CHB患者治療的目標應該是使ALT持續正常、清除病毒或有效抑製病毒複製。16. 常用的抗乙肝病毒藥物作用特點目前國際上公認有效的抗病毒藥物有幹擾素和核苷類似物。我國自主研發的苦參素，已在我國臨床廣泛應用，《慢性乙型肝炎防治指南》專門指出：“我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝生化學指標及一定的抗HBV作用。”對於抗病毒治療，臨床應當如何選擇藥物呢？目前專家認為，應根據患者具體病情以及控製病情的需要進行選擇，同時還應考慮患者的經濟和用藥習慣等。目前國家批準用於抗乙肝病毒治療的藥物包括幹擾素、聚乙二醇幹擾素及核苷類似物，其中有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定。從抑製病毒的速度和程度上來說，核苷類似物比幹擾素明顯要快而強，但需要長期服藥並存在一定的耐藥發生率；而幹擾素其效稍慢，但一旦獲得療效則長久而持續，很少發生耐藥現象，療程固定，不需要長期用藥。但幹擾素需要注射給藥，不方便，且不良反應相對多一些，對於失代償期肝硬化（晚期肝硬化）患者不適用；兩者分別適用於患者的不同需要或不同的患者。苦參素是我國20世紀90年代初，人們在應用氧化苦參堿治療化療引起白細胞減少的過程中，發現其對乙型肝炎有治療作用，不僅可以改善患者肝功能，有的患者還可出現HBeAg及HBV-DNA轉陰。17. 乙型肝炎治療與心理期望經常有患者問醫生“他的病能治好嗎？”“乙肝病毒能徹底清除嗎？”“有沒有特效藥呀？”之類的問題。看著他們焦急的眼神，真想趕快把他的病治好。可事實上，治療慢性乙肝至今尚無特效辦法，現有的治療措施也有其局限性。當然，慢性乙肝的治療，不管是在觀念上的轉變，還是實際措施上的進步，都已經是取得了長足的進展，從臨床情況來看，目前的治療措施已經取得了良好的實際療效和社會效益。那麼在目前的醫學發展水平下，對慢性乙肝的治療，達到何種目標才算是理想的呢？治療慢性乙型肝炎的主要目標是清除體內乙型肝炎病毒或用藥物持續抑製乙型肝炎病毒複製，這樣可減少乙型肝炎病毒的致病力和傳染性，從而阻止或減輕肝的炎症壞死。治療一級目標是獲得徹底的血清學應答（HBsAg、HBeAg陰轉）、完全的病毒學應答和生化學應答，這是最理想的治療目標，一般很難達到。二級目標是獲得完全或部分血清學應答、完全的病毒學應答和生化應答。三級目標未獲得血清學應答，但獲得病毒學應答和生化應答。在臨床上一般有5%左右的慢性乙型肝炎達到一級目標，約30%達到二級目標。因此在臨床上，治療的近期目標是減輕肝炎活動，防止發生肝功能失代償，在治療結束時或治療結束後6～12個月時，HBeAg陰轉，血清轉換成HBe抗體，即將人們俗稱的“大三陽”轉變為“小三陽”，並且血清乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）陰轉，同時伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）恢複正常。治療的長期目標是防止ALT波動，防止發展至肝硬化和肝細胞癌，最終延長患者的生存期，提高生活質量。18. 拉米夫定的適應證近年應用於臨床的抗乙肝病毒藥拉米夫定，作用顯著，療效可觀，許多慢性乙肝患者因此受益。但我們發現，濫用現象也越來越多了，患者擅自購藥服用，社會上還出現了假藥，因而造成一些不應有的不良反應發生，如病毒變異耐藥、停藥後肝炎等，甚至導致肝衰竭死亡。對於一種療效確實的新藥，大家應當愛護它。目前抗乙肝病毒的藥物本來就很少，如果濫用下去，勢必會使之失去原有的效果。關於拉米夫定的適應證，專家們的一致意見是：慢性乙肝患者，有明確的乙肝病毒複製指標（如HBeAg陽性、HBV-DNA陽性，或病毒載量大於105拷貝/毫升），轉氨酶升高範圍在正常值上限的2～10倍，無黃疸，年齡在12歲以上，體重在35千克以上是應用拉米夫定的“金指標”和最佳適應證。對適應證以外的需要服用該藥品的病人，一般應在有經驗的高年資的專科醫師指導下使用，並嚴格按醫囑方法使用。19. 拉米夫定的禁忌證除拉米夫定適應證外，其他一般都被認為是使用的禁忌證。另外還應注意以下幾點：①對本品過敏者禁用；②對於肌酐清除率<30ml/min的患者，不建議使用本品；③妊娠早期（3個月以內）一般不應使用；④與具有相同排泄機製的藥物（如甲氧苄啶）同時使用時，本品血藥濃度可增加40%，無臨床意義，但有腎髒功能損害的患者應注意；⑤目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料；⑥本品停藥後，容易反跳，因此停藥期間，每月要複查血清ALT，如正常，則3個月要檢測1次HBeAg或HBV-DNA，如果由陰性轉為陽性，則必須要重新開始第一輪治療。乙肝患者對拉米夫定的耐受性良好，一般無明顯不良反應，而最常見的不良反應有頭痛、不適、疲倦、胃痛以及腹瀉，但通常並不嚴重。如果服藥過程中有任何不適或出現任何症狀請盡早就醫。20. 常用的拉米夫定治療慢性乙型肝炎的方案拉米夫定能抑製人體內乙肝病毒的複製，促進人體自然免疫防禦係統發作用，從而顯著地減少體內的乙肝病毒，減輕肝的炎症病變，改善肝功能，並阻止肝纖維化的進程。目前應用拉米夫定的方法是：每日1次，每次1片（100mg），口服（晨起後空腹服效果較佳）。療程一般為2年。拉米夫定必須堅持長期服藥，避免漏服，以抑製乙肝病毒的複製，保護肝功能，阻止向肝纖維化的發展。治療期間定期檢查肝功、血清HBV-DNA，以評估治療效果。由於拉米夫定起效較快，體內的病毒數量在治療過程中持續下降，肝功能亦隨之發生變化，所以在治療過程中要堅持定期到醫師處隨訪，以保證治療的效果，同時也可以明確停藥時間。21. 如何評價拉米夫定對慢性乙型肝炎的療效由上海華山醫院等國內5家醫院的臨床研究比較了安慰劑（99例）和拉米夫定（293例）治療HBeAg和HBV-DNA陽性的慢性乙肝病患者的臨床療效。服藥方法為100mg/d（毫克/日），口服，療程12周。結果拉米夫定組HBV-DNA最終陰轉率為78.5%，ALT複常率為60.9%，均明顯優於安慰劑組（分別為11.1%和27.5%）；兩組不良反應的發生率和程度無顯著差別。香港中文大學威爾斯親王醫院對358例服用拉米夫定1年的乙肝患