第2章 乙型肝炎的治療1
抗病毒治療1. 幹擾素和核苷（酸）類似物是如何被發現的乙型肝炎治療應該始於人類尚不認識此種疾病之前，但在20世紀90年代，人類認識到抗病毒治療才是主要治療方法，這應該是乙肝治療史上重要的裏程碑。直至目前，經美國FDA批準，可以用於抗乙肝病毒的治療藥物主要有兩類：幹擾素和核苷（酸）類似物。20世紀50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann發現了幹擾素（IFN），到IFN的抗病毒機製被闡明，經曆了十餘年。隨後，IFN開始用於治療乙型肝炎，但直至90年代初期，第一個基因工程IFN α-2a研製成功並上市後，才被較為廣泛地應用於臨床。20世紀80年代初，瑞士科學家和美國科學家幾乎同時成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成並純化了IFNα-2a，並得到FDA批準進入臨床試驗。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b問世，其分子結構與人IFN幾乎一致，於1986年被FDA批準用於治療慢性乙型肝炎。與此同時，我國侯雲德等學者也在研究基因工程IFN的製備。幹擾素的聚乙二醇化技術早在20世紀70年代被提出，旨在既可延長幹擾素的半衰期又可保持其生物活性。21世紀初，聚乙二醇幹擾素進入治療病毒性肝炎的臨床試驗。2005年，聚乙二醇幹擾素α-2a通過美國FDA批準，正式用於乙肝治療。幹擾素具抗病毒和免疫調節兩種作用，通過刺激細胞產生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的產生；抑製病毒穿入和脫殼，刺激病毒抗原在宿主細胞的表達，使免疫係統更有效地識別受染細胞。拉米夫定是最早被研發用於治療艾滋病的核苷類似物，後在應用過程中發現其可對HBV產生強烈抑製作用，於是研究者將此藥試用於慢性乙肝治療。1995年後，拉米夫定治療乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗先後啟動。1998年，美國FDA批準拉米夫定用於治療乙型肝炎，之後該藥作為唯一的口服抗HBV用藥而被廣泛應用，這種局麵在4年後才被打破。2002年9月，阿德福韋酯通過美國FDA批準用於抗HBV治療。隨後，恩替卡韋和替比夫定分別於2005年3月和2006年10月獲得美國FDA批準，其中替比夫定是被美國FDA認定的唯一一個妊娠B級藥物。替諾福韋於2008年獲歐盟批準在其27個成員國上市。核苷（酸）類似物以其抑製病毒作用強、毒性低、所致不良反應輕、口服使用方便等優點，在臨床上得到廣泛應用。但隻有持久抑製病毒複製，才能防止肝病變的進展，因此要求核苷類似物長期應用。由於HBV複製本身的特點，長期應用核苷類似物發生病毒耐藥變異是無法避免的。耐藥HBV的出現將使後續治療的藥物療效降低，因此，應對病毒耐藥，是目前以及未來抗HBV治療所麵對的重要問題。核苷（酸）類似物的作用機製：核苷類似物通過與天然核苷競爭反轉錄酶的結合位點而發揮作用，由於與天然核苷的結構相似，核苷類似物可與反轉錄酶結合並成為合成中的病毒DNA鏈的一部分，一旦與病毒基因結合，核苷類似物即阻止其他核苷進入合成中的DNA鏈，從而終止病毒基因的複製。2. 慢性乙型肝炎是否越早治療越好的兩種觀點慢性乙型肝炎是否需要治療？這不是一個問題，不容置疑，需要治療。但慢性乙肝患者何時接受現有的治療手段進行抗病毒治療？是否越早治療越好？這是個問題。對此抗病毒治療時機的問題，在肝病界一直爭論不斷。第一種觀點。有些學者讚同治療慢性乙型肝炎越早越好，有效地治療可以改變不良預後。具體說來有以下理由：①因為目前尚沒有可預測終生疾病進展的因子，所以所有的慢性乙肝病毒感染的兒童都應該治療。況且還可以防止慢性乙肝病毒在兒童中的傳播。②同樣的理由帶毒的慢性乙型肝炎成人也應該盡早治療。更為重要的是可防止導致急性乙型肝炎的性傳播並且同時減少社會歧視和求職不利的窘境。③在慢性乙型肝炎的急性加重期，早期治療可以提高預後。④具有急性肝炎的慢性乙肝患者應早期治療以預防並發症。隨著更為有效地治療藥物和試劑的產生，治療指南將會有大的改動。⑤帶有進展期纖維化和肝硬化的慢性乙肝患者應盡早治療。有證據表明盡早治療可阻止疾病進展以及肝細胞癌的發生。第二種觀點。另有一些學者卻反對“治療慢性乙型肝炎是否越早越好”這種觀點。他們認為近來的治療結果表明在慢性乙肝的早期由於機體對HBV的免疫反應較弱，治療的持續性反應效率較低。他們認為在沒有特別有效並且安全的治療手段的現狀下，對處於免疫耐受階段的慢性乙肝患者采用“等待和監測”法，雖不能說是最好的方案，但在目前這種醫學技術狀態下，這種做法對患者是最有利的。其立論依據如下：（1）治療方案的製定需多因素考慮：盡管在過去的十幾年中慢性乙型肝炎的治療取得了長足的進步，然而現有治療方法的療效並不是很令人滿意的，僅僅在很少一部分患者中取得了持續的治療後反應。並且保持治療反應需要長期的治療，這就帶來了治療費用的提高以及藥物耐受和副作用的危險。因此，決定開始治療時必須認真考慮患者長期的益處、長期費用、副作用等安全性問題以及病人意願、年齡、其他原因和肝病的可能嚴重度之間的平衡。（2）免疫耐受期需要隨訪監測：慢性HBV感染的自然病史分為四個階段：免疫耐受期、免疫清除期、HBeAg陽性的慢性肝炎非活動性攜帶期和再活動期（HBeAg陰性的慢性肝炎）。《慢性乙肝防治指南》認為因為抗病毒治療可降低肝壞死炎症以及肝病的進展，所以無論是HBeAg陽性還是陰性的慢性肝炎均須治療。對於血清中HBV-DNA低水平或檢測不到的非活動性攜帶者以及穀丙轉氨酶（ALT）水平正常的患者不推薦治療，尤其是在當前缺乏特效治療方法的現狀下，所有的治療手段都不能徹底消除HBV及乙肝表麵抗原（HBsAg）或防止將來的再活動，因此，對這些攜帶者，雖有進展到慢性肝炎肝功能異常的可能，也隻能是予以定期隨訪檢測，擇機治療，而不能是簡單的越早治療越好。其實，對於慢性乙肝患者何時開始抗病毒治療的爭論，主要是針對疾病的第一階段——免疫耐受期。慢性HBV感染的免疫耐受期的特征有HBsAg、HBeAg的表達，HBV-DNA的高血清水平（107～1010拷貝/毫升），持續正常ALT水平以及如果做肝活檢時的低水平或無肝炎症和纖維化。處於免疫耐受期的典型患者是圍生期感染HBV的年輕（<30歲）亞洲患者。多種研究發現此時期的患者的免疫細胞缺乏對HBV的攻擊反應能力，機體免疫係統與HBV“和平共處”。但是，需要指出的是免疫耐受並不是持續穩定不變的，這期間可發生慢性乙肝的急性發作或ALT升高的表現，此時可能是抗病毒治療時機，也有可能還需繼續觀察，因為縱向的隨訪研究觀察到的ALT升高及慢性乙肝急變期表明“免疫耐受”是可逆的，也就是說有些患者發作一次又會回到免疫耐受狀態。（3）缺乏對免疫耐受期有效治療的藥物：乙型肝炎的治療目的是預防不利臨床治療結果：肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。HBeAg陽性的患者治療最終目標是從HBeAg到伴抑製HBV-DNA血清滴度至<100000拷貝/毫升及ALT正常的抗HBeAg血清轉換。長期的隨訪研究表明有反應者可提高臨床後果。直覺上，如果治療較早及不可逆的肝損發生之前起反應可取得最大的益處。因此，處於免疫耐受期的乙肝患者是理想的治療候選者，這為有效的治療提供可行性。目前已通過的治療方法的有效性是什麼？目前已通過的慢性乙型肝炎治療方法包括：標準幹擾素-α （IFN-α）、長效幹擾素-α（PEG IFN-α）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定，這些藥物在免疫耐受期的乙肝患者中是否起作用均有待於進一步的研究。（4）為什麼在免疫耐受期的乙肝患者中不推薦治療：乙肝治療的目標是防止不良臨床後果。達到此目的需要治療能導致持續性治療後病毒學反應或通過持續治療來保持治療反應。後一種方法隻有在治療是安全、可承受且長期治療的不良反應可被忽略時才可施行。而這種方法目前尚不存在。