建武九年(33年)正月，隗囂在憂憤交加中病死，部下立其次子隗純為王。劉秀采納來歙建議，再次發兵攻打隴西。來歙、馮異諸將領兵沿渭水西進，擊破西蜀援軍，進圍落門(今甘肅武山東北)。到了次年十月，終於攻破落門，迫降隗純。曆時四年的隴西之戰宣告結束。
隴西平定後，公孫述割據的巴蜀便成為劉秀統一大業的最後一個障礙。劉秀再接再厲，決定對公孫述用兵。他針對公孫述東依三峽、北靠巴山、據險自守的軍事部署，製定了水陸並進、南北夾擊、鉗攻成都的作戰方略。派大將岑彭、大司馬吳漢率荊州諸軍由長江溯江西進，命大將來歙率隴西諸軍出天水，指向河池(今甘肅徽縣西北)，相機南進。
建武十一年(35年)春，岑彭軍再克夷陵，突入江關(今四川奉節)。蜀軍田戎部退出三峽，入保江州(今四川重慶)。同年六月，北路來歙軍擊敗王元諸部，占領河池、下辨(今甘肅成縣)，乘勝南進，在公孫述派人暗殺了來歙的情況下，北路漢軍改由馬成所指揮，繼續策應南路主力的行動。
岑彭軍進抵江州後，見江州城堅不宜強攻，遂留馮駿監視田戎，自率主力北上，攻占平曲(今合川西北)。漢軍的進展，極大地震動了公孫述，他急調王元軍南下增援，集結重兵於廣漢(今四川射洪南)、資中(今四川資陽北)一帶，保衛成都。又命侯丹率軍2萬屯守黃石(四川江津境)，阻擊漢軍，策應王元。
岑彭根據敵情變化，也適時調整了部署，分兵兩路進擊蜀軍。一路由臧宮率領，進據平曲上遊，攻打蜀軍王元、延岑部，主力則由他本人率領，取道江州，溯江西上，攻占黃石，擊敗侯丹軍。接著，倍道兼行，疾馳1000公裏，攻克武陽(今四川彭山東)，並出精騎閃擊蜀之腹地廣都(今成都南)，逼近成都。與此同時，偏師臧宮溯涪江而進，襲擊蜀軍，殲敵萬餘，迫使王元部投降，延岑敗逃成都。
公孫述困獸猶鬥，又派人刺殺了岑彭，使漢軍暫時退出武陽，但這並未能挽救其覆滅的命運。漢軍人才濟濟，岑彭遇害，吳漢即接替他統領伐蜀諸軍，建武十二年正月，吳漢進抵南安(今四川東山)，在魚腹津(今四川東山北)大敗蜀軍，繼而繞過武陽，攻取廣都。其他各路漢軍進展也很順利，馮駿軍攻占江州，臧宮軍連克涪縣(今四川綿陽東)、綿竹(今四川德陽北)、繁(今四川新都西北)、郫(今四川郫縣)等城。
吳漢取廣都後急於求成，率2萬將卒孤軍深入，直抵成都城外幾公裏處立營。公孫述招募敢死之士，攻打吳漢。吳漢受挫，入壁堅守，閉營3日不戰，夜間突然撤走，與部下劉尚會合於江南。次日晨合力大破蜀軍。此後，吳漢與公孫述交兵於廣都、成都間，漢軍屢戰屢勝。建武十二年十一月，吳漢又與臧宮會師於成都近郊。公孫述大勢盡去，遂孤注一擲，於該月十七日貿然反擊漢軍，派延岑擊臧宮，自率數萬人攻吳漢。吳漢以一部迎戰蜀軍，待其疲憊困頓後，指揮精兵數萬突然出擊，大破蜀軍，公孫述負重傷身亡。次晨，勢窮力竭的延岑舉城投降。至此，劉秀徹底平定巴蜀，取得了統一戰爭的最後勝利。
作為東漢王朝統一之戰的最高決策者，劉秀在戰爭中表現出卓越的戰略應變能力和傑出的作戰指導藝術。他善於觀察形勢，把握戰機；注意占取地利，穩固後方；重視集中兵力，由近及遠，分清主次緩急，各個擊破；運用軍事打擊和政治攻心的手段，爭取盟友，分化敵對勢力，重視利用人和，發現和拔擢將才，放手使用，不多掣肘，使他們充分發揮軍事才能；能夠適時總結經驗教訓，不斷改進戰法；善於避實擊虛，奇正並用，圍城打援，運動殲敵；強調連續進擊，窮追猛打，不給敵人以喘息和反撲的可能。所有這一切都說明劉秀不愧為一位優秀的軍事家，他芟夷群雄、一統天下，應該說是符合邏輯的歸宿。