還在當兵時，帕內塔就想向政界發展，並顯示出了自己的闖勁。有一次，他趁著放假來到華盛頓，想謀個職位。但他誰也不認識，隻記得在報上見到過“卡利法諾”這個名字。卡利法諾是時任美國總統約翰遜的助理，也是意大利人後裔。帕內塔就給他寫了一封信：“我不認識你，但我很為你感到驕傲。我也是意大利人。你有沒有什麼辦法可以讓我進入政府？”沒想到，卡利法諾居然給他回了一封信，並表示願意見他一麵。
在卡利法諾的指點下，帕內塔開始投出簡曆，最後當上了加州參議員托馬斯·基克爾的法律助理。基克爾看中的是帕內塔的軍人身份和律師背景，但他告誡帕內塔：“你很快會麵對各種誘惑。有人會請你吃飯，送你禮物，試圖通過你來影響我。但我們是為了加州和全國公民的利益來到這裏的。每天早晨你要看著鏡子，提醒自己要做對人民有益的事情。”這番話，讓帕內塔在政壇上一直走得很正。
3年後，尼克鬆政府的衛生部長範奇請帕內塔當助理。不久，尼克鬆任命帕內塔為民權辦公室主任。從此，帕內塔確定了人生誌向：維護民權，伸張公平正義。帕內塔原是共和黨人，但不滿共和黨對民權的態度，在1971年宣布加入民主黨。而他對民權的積極維護，也是他後來能當上中情局局長的一大因素。
1976年，帕內塔當選加州聯邦眾議員，連任9屆。克林頓上台後，他被任命為白宮管理和預算辦公室主任，1994年當上了白宮辦公廳主任。帕內塔是個工作狂，經常忙得顧不上吃飯。為克林頓效勞4年後，帕內塔離開了白宮，回到老家加州，成立了帕內塔公共政策研究所。
一年後，克林頓和白宮實習生萊溫斯基的私情曝光，而萊溫斯基正是帕內塔的實習生。因為這件事，帕內塔對克林頓非常失望。帕內塔結婚多年，非常忠於妻子。在華盛頓工作期間，他每個周末都要飛回加州的家中。
帕內塔的白宮歲月，收獲了一段珍貴的友誼，也為他當中情局局長埋下了伏筆。時任白宮辦公廳主任的伊曼紐爾當年曾擔任克林頓的高級顧問。有一次，第一夫人希拉裏懷疑伊曼紐爾泄密，打算炒他的魷魚，但帕內塔堅定支持伊曼紐爾，幫他保住了職位。11年後，剛剛當選美國總統的奧巴馬打電話給帕內塔，詢問誰能當白宮辦公廳主任，帕內塔毫不猶豫地推薦了伊曼紐爾。後來，伊曼紐爾投桃報李，就向奧巴馬建議由帕內塔出任中情局局長。他說：“萊昂有很好的判斷力和理解力。他是一個出色的管理者，也受到兩黨的信任。”
然而，帕內塔得到奧巴馬的提名後，卻引起了一場風波。美國輿論界普遍認為，奧巴馬提名一個沒有從事過情報工作的帕內塔擔任中央情報局局長，可能是準備改革中情局的管理和運作方式，以及改善因虐囚事件而受到影響的中央情報局的聲譽。而美國情報界卻對帕內塔的任命產生了不少的反對意見。他們認為帕內塔與情報業務毫無淵源，也未和情報係統有任何關聯，而且帕內塔還曾在報紙和《華盛頓月刊》撰文批評中情局對穆斯林嫌犯施用酷刑的不道德手法。
不過，在美國現代史上，中情局局長也經常是由非情報係統出身的人擔任。如1961年，中情局籌劃入侵古巴的“豬灣事件”失敗後，當時的肯尼迪總統就任命了毫無情報經驗的約翰·麥科恩出任中情局局長，以取代老情報出身的中情局局長艾倫·杜勒斯；在尼克鬆任總統時代，與情報界沒有淵源的老布什也曾當過中情局局長；後來，克林頓任總統時，也曾任命過麻省理工學院物理學家喬治·約翰·特尼特出任中情局局長。
2009年2月13日，美國參議院對奧巴馬提名的中情局局長人選萊昂·帕內塔的任命進行了表決。雖然參議員們認為帕內塔缺乏情報界的經驗，但是表決卻異常輕易地通過了。從此，時年71歲的意大利裔民主黨人萊昂·帕內塔就成了美國中情局的第十九任局長。
多年以來，中情局始終把“秘密行動”當做重中之重。所以，當年他們既沒有預料到蘇聯解體，也沒有預料到印尼核試爆。他們沒有偵測到的事情多如牛毛，就是因為他們沒有把情報工作當做本行。萊昂·帕內塔被奧巴馬總統提名宣誓就職後，和他的前輩一樣，都認為中情局的敵人在海外。可實際上，中情局最大的敵人是自己。
艾森豪威爾曾對中情局的領導人提出過這樣一個要求：“（中情局）是任何政府都沒存在過的最奇怪之運作形態，它也許需要奇才異士來管理。”可是，至今為止，已經當過中情局局長的21個人——其中包括美國戰略情報局長威廉·約瑟夫·多諾萬、中央情報組第一任組長西德尼·威廉·索爾斯和第二任組長霍伊特·範登堡——沒有一個符合艾森豪威爾所設定的標準。至於這第22個擔任中情局局長的萊昂·帕內塔是否符合艾森豪威爾所設定的標準，暫時還沒有答案。
自從宣誓就職走進中情局蘭利總部的局長辦公室後，帕內塔就感覺到這個中情局局長的位子並不好坐。除了來自美國右翼勢力的頻繁指責外，就是左派人士也會不時給他施加壓力。不過，在白宮官場摸爬滾打多年的帕內塔已經清楚了這一點，他知道這就是中情局多年的傳統。
2009年奧巴馬上台不久，就來到中情局總部視察並發表講話，鼓舞中情局員工的士氣。他對該部門的員工表示，對美國公眾，尤其是情報部門來說，如今是向前看的時候了。奧巴馬說：“我們必須要承認，我們可能犯了一些錯誤，隻有這樣，才能得到教訓，引以為鑒。不過，我們能夠勇於承認這些過錯，然後繼續邁步向前。這一點，讓我作為美國總統，從內心感到驕傲；這一點，也應該讓中央情報局的各位員工，從內心感到驕傲。”
就在帕內塔上任幾個月後的11月4日，意大利米蘭一家法院竟然對一起美國中情局特工參與的綁架案進行了缺席審判。米蘭法院的法官當庭宣判，判處23名美國中情局特工5至8年不等的刑期。這是美國啟動“非常規引渡”計劃後，美國反恐人員第一次在國外被判刑。
這起案件可以說是由來已久。2003年2月的一天，美國中情局多名特工聯合意大利軍方情報人員，在米蘭街頭綁架了正前往當地清真寺祈禱的埃及裔伊斯蘭傳教士哈桑·穆斯塔法·奧薩馬·納斯爾（又名阿布·奧馬爾），他被懷疑為在阿富汗和伊拉克的恐怖組織征召人馬。奧馬爾被綁架後，中情局的特工先是把他送到意大利和德國境內的美軍基地，然後送往埃及，讓他在那裏遭受了酷刑。2007年，在沒有任何逮捕罪名的情況下，奧馬爾最終獲釋。