鹹豐十年（公元1860年）八月，英法聯軍進北京，她與皇後與鹹豐帝一同逃到熱河。第二年七月鹹豐帝去世，她的兒子、六歲的載淳繼位，是為同治皇帝，尊皇後紐祜祿氏為母後皇太後，那拉氏為聖母皇太後，不久分別再上尊號為慈安皇太後和慈禧皇太後。
當時朝廷內部權力之爭就尖銳起來。肅順八大臣十分專權，曾當麵斥責慈禧，嚇得小皇帝“遺尿後衣”，小皇帝孤兒寡母勢力單薄。慈禧這時顯出了自己的智慧。她先是堅持八大臣人事任命等詔書一定要有兩宮的章才能下發，再通過醇郡王及親信侍衛，與留住北京的恭親王奕忻（道光皇帝之子，鹹豐皇帝的六弟）取得聯係。她自己與皇後先回京，讓隸順等扶靈柩在後麵慢行。待肅順到達北京時，便被奕忻的兵馬逮捕處斬，其餘人罷官。政變成功後，同治皇帝正式登基，兩宮太後垂簾聽政。開始了她長達四十七年的統治。
她守定和約，承認列強在華既得利益，一時中外關係平穩許多。她重用漢臣曾國藩、李鴻章等，鎮壓了太平天國、撚軍和西北、西南少數民族的起義，穩定了朝局。她支持洋務派，推行了自強新政，讓同治時期有了中興的跡象。
但她推行新政的同時，自己的統治手段卻仍是封建的。她不久就閑置了曾為她上台立了汗馬功勞的恭親王奕忻。同治帝長大後她雖然歸政於帝，卻不放權，使同治帝鬱鬱寡歡，親政兩年後病逝。為保證自己的權力，她選擇醇親王奕譞（鹹豐七弟）的兒子、四歲的載湉（也是她的外甥）繼承皇位，是為光緒帝，這樣兩宮太後再度垂簾聽政。
光緒七年（公元1881年）三月，四十五歲的慈安皇太後去世，慈禧太後獨掌大權。光緒十二年（公元1886年），光緒帝到了親政年齡，慈禧撤簾歸政，但將自己胞弟桂祥的女兒給光緒帝作了皇後，她自己則在幕後實際控製著權力。
之後慈禧太後隨著“德高望重”便窮奢極欲起來。每到自己壽誕，或是耗銀六十三萬兩修寢宮，或是挪用海軍軍費修頤和園，對反對者，她明確說：“今日令吾不歡者，吾亦令彼終身不歡。”
想有作為的光緒帝
光緒帝親政後一心想有做為。他生母是慈禧太後的親妹妹，又是慈禧親選的皇帝，本來他與慈禧的關係應該是不錯的，他的做法理當會得到慈禧太後的全力支持的。但事實不是這樣。原因是他在選後問題上沒有聽慈禧太後的話，於是慈禧就要令他終身不歡了。
光緒十三年（公元1887年）正月二十六日，光緒帝年滿十六歲親政並選後、妃。慈禧為他選葉赫那拉氏，為隆裕皇後。她長光緒帝三歲，是慈禧的侄女。但光緒帝想選禮部左侍郎的女兒（即後來的珍妃）為皇後。於是他與慈禧有了矛盾，雖迫於慈禧的壓力他定葉赫那拉氏為後，將左侍郎之女立為珍妃，但他與珍妃行形不離，冷落皇後，令慈禧十分不滿。
光緒不滿慈禧的幹政，便與他的老師、軍機大臣翁同龢等結成“帝黨”，與慈禧太後的“後黨”暗暗鬥爭。光緒二十年（公元1894年）中日甲午戰爭後，列強再掀瓜分中國高潮，國家再陷危難之中。光緒二十一年（公元1895年）四月二十二日，康有為、梁啟超寫成一萬八千字的《上今上皇帝書》，十八省舉人響應，一千二百多人連署。五月二日康、梁二人帶領十八省舉人與數千市民集“都察院”門前請代奏，提出“一、下詔鼓天下之氣；二、遷都定天下之本；三、練兵強天下之勢；四、變法成天下之治。”當時都察院沒有代為上奏，但康有為成了維新運動的領袖。光緒二十四年（公元1898年）初，光緒帝讀到了康有為的《上清帝第六書》（《應詔統籌全局折》），其中有“觀大地強國，皆以變法而強，守舊而亡”，“觀萬國之勢，能變則全，不變則亡，全變則強，小變仍亡”之句。讀罷光緒皇帝很有感觸，決定變法。同年四月二十三日，光緒帝下《明定國是上諭》，推行資本主義性質的政治體製改革，想實行君主立憲製。
康有為，字廣廈，號長素，廣東佛山市南海丹灶蘇村人。他信奉孔子的儒家學說。“百度百科”記載，康有為最早的教師是他的祖父康讚修。他十九歲時拜廣州有名的學者朱次琦為師。他二十二歲那年遊了一次香港，從此開始讀西洋書，從中學轉為西學。
1888年，康有為到北京參加順天鄉試，沒有考取。當年9月，他上書光緒帝，痛陳祖國的危亡，批判因循守舊，要求變法維新，提出了“變成法，通下情，慎左右”三條綱領性的主張。1891年，康有為回到廣東，開辦萬木草堂學館，聚徒講學，並為變法運動創造理論。1894年，康有為開始編《人類公理》一書，經多次修補，後來定名為《大同書》發表。《大同書》描繪了人世間的種種苦難，提出大同社會將是無私產、無階級、人人相親、人人平等的人間樂園。
有了理論基礎之後，康有為進行了變法實踐。光緒二十一年（公元1895年）四月，正在北京參加會試的各省舉人，聽說清政府要與日本訂立喪權辱國的《馬關條約》，群情激憤。康有為連夜起草了一份一萬八千多字的上皇帝書。各省舉人一千二百多人集會，通過了這個萬言書。五月二日，這份萬言書送交都察院。這就是有名的“公車上書”。在這次會試中，康有為中了進士，被任命為工部主事。之後，康有為又連續給光緒皇帝上書，在政體上，要求變君專製為君主立憲製；經濟上，提出了發展工業，振興商業，保護民族資產階級利益的主張；在文化教育方麵，提出了“開民智”、“興學校”、“廢八股”的主張。這幾個方麵構成了康有為變法維新的基本綱領。他的主張最終被光緒皇帝采納。