元朝丞相脫脫聞訊率兵進剿。脫脫兵圍高郵，不準張士誠的投降請求，一定要殺光高郵全城，以警示所有反元之人。
不過脫脫被哈麻誣陷，在“剿匪”前線戰事正緊時被撤職，張士誠因此得以逃出高郵。後東山再起，他迅速占領了江南最富庶的常熟、平江（今蘇州）兩個重鎮。平江當時被稱為糧倉、衣倉、錢倉，被張士誠做了國都。之後張士誠占據湖州、杭州、諸全（諸暨），紹興、宜興、常州、高郵、淮安、徐州、宿州、泗州以及濠州，其手下大將呂珍還在安豐（今安徽壽縣）殺了劉福通。
如果說張士誠不是紅巾軍係列的人，而僅是一支農民起義軍，那陳友諒則是地地道道的紅巾軍——湖北紅巾軍。
陳友諒是湖北沔陽人，全家以打魚為生。他年輕時曾在縣衙作事。元末農民起義爆發後，湖北人徐壽輝組織了農民義軍。
徐壽輝羅田（今屬湖北）人，賣布出身，後加入白蓮教。元至正十一年（公元1351年）八月，北方白蓮教劉福通在安徽起事後，他與鐵匠鄒普勝等在蘄州（今湖北蘄春）利用白蓮教聚眾起義，也以紅巾為號。十月，攻占蘄水（今湖北浠水），以此為都，他被擁立為帝，國號“天完”。第二年，所部以“摧富益貧”等口號發動群眾，先後攻占今湖北、江西、安徽、福建、浙江、江蘇、湖南等大片地區，眾至百萬。
這時陳友諒參加了徐壽輝的天完紅巾軍，初為簿書掾，後以功升元帥。元至正十七年（公元1357年）九月，部將倪文俊謀害徐壽輝失敗，逃奔黃州，陳友諒請命捕倪文俊。在殺了倪文俊後統領了其部眾，並因功升平章，掌握了天完實權。此後兩年繼續進行反元戰爭，攻取安慶、池州、龍興（今江西南昌）、瑞州（今江西高安）、邵武、吉安、撫州、贛州、信州（今江西上饒）、襄陽等地。至正十九年（公元1359年），徐壽輝遷都江州（今江西九江），改年號為天定。。至正二十年（公元1360年），陳友亮暗置伏兵，以觀看對朱元璋作戰地形為由，將徐壽輝騙至太平（今安徽當塗）附近的采石鎮，將其殺害。陳自登皇帝位，國號漢，改年號為大義，然後來攻朱元璋的應天府。
對這兩人先平誰眾人意見不一。幾乎所有的人都認為張士誠較弱，應先擇弱而攻。惟有劉基（字伯溫）一人，稱必須先打陳友諒。
劉伯溫是青田人（今屬浙江），是朱元璋部將胡大海於至正二十年（公元1360年）攻下浙東地區的處州後推薦給朱元璋的。劉伯溫在元至順四年（公元1333年）中了進士，擔任過高安縣丞。但他秉公執法的個性和漢人的身份，讓他在二十多年的仕途上四起四落，最後棄官回鄉。他寫有《賣柑者言》，稱元朝“盜起而不知禦，民困而不知救，吏奸而不知禁，法壞而不知理，坐糜廩粟而不知恥”。他看透了仕途的黑暗，隻圖隱居，不想出仕。胡大海推薦了他與葉琛和章溢三人，朱元璋即派處州總製孫炎著人去聘請。葉琛與章溢應聘而來，獨劉基不來。再去請，劉基回贈寶劍為謝，卻不肯出山。孫炎寫了數千言的信，曉以利害，逼他出山。再讓劉基的好友寫詩相勸。這樣劉基與葉琛等才到了朱元璋的麵前。朱元璋大喜，為他們建了一座禮賢館，還說“我為天下委屈四先生耳！”
劉基為朱元璋分析的形勢說，張士誠為人溫和，進取心不強。陳友諒來犯，他必不來犯。而陳友諒則驕狂，擁兵號稱百萬。如果打張士誠，他必乘機來犯。這樣兩麵受敵，形勢就可危了。
朱元璋采納了劉基的正確意見。這時正好陳友諒率軍十萬來犯。至正二十年（公元1360年）五月，陳友諒攻下采石磯，還派人約張士誠一同進攻應天府。這時朱元璋軍中一片慌亂。劉基卻不慌不忙提出了誘敵深入的戰術，在龍灣（南京下關一帶）設下了伏擊圈。
朱元璋這次將應天府的兵力傾巢而出。果然不出劉基所料，張士誠胸無大誌，沒有乘機夾攻應天府。朱元璋的部將康茂才跟陳友諒是老相識，朱元璋派康茂才去陳友諒處誘降，獻應天府城防圖，說開著城門接應陳友諒。陳友諒上當，進兵到南京下關後陷入朱元璋軍的伏擊圈。陳友諒軍敗，被俘七千人，損失戰船百餘艘。之後，朱元璋軍反攻，奪回失地。陳友諒勢力退回湖北。至正二十三年（公元1363年）朱元璋在鄱陽湖以20萬軍迎戰陳友諒60萬軍，大戰36天，陳友諒大敗，中箭而死，陳友諒兒子率部投降。第二年，朱元璋再戰張士誠，於至正二十七年（公元1367年）九月攻下平江。至此，朱元璋統一了南方。