經過一段時間的周密準備後，四月十三日，努爾哈赤發表著名的“七大恨”誓詞，曆數明王朝對女真的七大罪狀，既表達了女真人對明王朝民族壓迫政策的憤慨之情，又找到對明王朝動武的政治借口。次日，努爾哈赤即率步騎2萬攻打明王朝部隊。後金兵臨撫順城下，明守將李永芳畏敵，開城投降。四月二十一日，後金軍擊敗明王朝部隊總兵張承蔭部的1萬援軍。五月，攻克明的撫安堡、花包衝堡、三岔兒堡等大小堡十一個。七月，後金軍攻入鴉鶻關，攻占清河堡。到這個時候明王朝撫順以東所有軍事堡壘都被後金攻占。
明守將李永芳開城投降後金兵
明王朝在遼東軍事失利後，決定調遣更多的部隊來教訓這些叛國的女真人，企圖一舉消滅建立不久而勢力日盛的後金政權。明王朝任命楊鎬擔任遼東經略，調集各路部隊，儲藏軍事物資，積極進行戰爭準備。
1619年，明王朝的各路部隊共約24萬人在遼沈集合。經略楊鎬製定了作戰方案，即兵分四路，分進合擊，直搗後金政治中心赫圖阿拉，一舉圍殲後金軍。具體部署是：杜鬆總兵為主力，出撫順關，從西南進攻；馬林總兵合葉赫兵，出靖安堡攻其北；李如柏總兵經過清河堡，鴉鶻關，從南麵進攻；總兵劉廷會合朝鮮兵，出寬甸攻其東；總兵秉忠率一部駐遼陽，作為機動；總兵李光榮率軍駐廣寧保障後方交通。楊鎬本人則坐鎮沈陽，居中指揮，限令四路明王朝部隊於三月初二會攻赫圖阿拉。但是明王朝部隊出動之前，會師的日期已經被知道了，所以後金能夠有時間來應付這種情況。
當時，後金的所有部隊人數不過6萬多人，同明王朝部隊人數相比，處於劣勢。明王朝部隊東、南、北三路道路險遠，不能即至，遂決定采取“憑爾幾路來，我隻一路去”的集中兵力、逐個擊破的作戰方針。他把6萬八旗兵集結於赫圖阿拉附近，準備首先打擊突出前部的西路杜鬆的部隊。
三月初一，東路劉延的部隊正由寬甸向西前進；北路馬林軍由開原出發，葉赫軍尚未行動；南路李如柏雖已由清河堡出發，但行動遲緩；隻有西路主力杜鬆部“違期先時出口”，進至薩爾滸。杜鬆分兵為二，以主力在薩爾滸紮營駐守，自率萬人攻打吉林崖，但未攻克。努爾哈赤針對杜鬆分兵的情況，派遣大貝勒代善等率兩旗兵力增援吉林崖，截擊杜鬆，使杜鬆兩部不能互援；自己親率六旗兵力進攻薩爾滸的杜鬆軍主力。經過激烈的戰鬥，薩爾滸的明王朝部隊被擊潰，死傷非常慘重。而後，努爾哈赤又派出部隊與代善會合，擊破進攻吉林崖的杜鬆部隊的另一個分支。杜鬆在作戰中不幸陣亡，明王朝的主力西路部隊被全殲。
努爾哈赤親自率軍進攻杜鬆軍主力
第二天，努爾哈赤又派出部隊攻擊到達尚間崖的明王朝北路馬林的部隊。當時馬林已知杜鬆戰亡，遂在尚間崖一帶就地駐紮防禦。後金軍隊向馬林軍發起猛烈的進攻，奪占尚間崖。北路明王朝部隊主將馬林僅以身免，逃回開原。至此北路明王朝部隊也宣布失敗。
擊敗馬林的部隊以後，後金的部隊馬上南下，迎擊明王朝東路的劉廷部隊。劉廷治軍向來以嚴整著稱，行則成陣，止則成營，炮車火器齊備，裝備精良。努爾哈赤根據劉廷軍的這一特點，采取誘敵速進、設伏聚殲的打法，力求全殲劉廷軍。當時，劉廷軍不知西路、北路已經失利，正向距赫圖阿拉50裏的阿不達裏岡行進。努爾哈赤自率4000兵守城，派遣主力在阿不達裏岡設下埋伏，另以少數兵卒冒充明王朝部隊，持著杜鬆令箭，詐稱杜鬆已逼近赫圖阿拉，要劉廷速進，與杜鬆會師攻城。劉廷中計，下令輕裝急進，當行進到阿不達裏岡時，遭到後金軍的伏擊，劉廷的部隊最終慘敗，劉廷自己也在戰鬥中陣亡。努爾哈赤乘這個機會還招降了與劉廷一起作戰的朝鮮部隊。
坐鎮沈陽的楊鎬，還有一支機動部隊，但對戰鬥中的四路明王朝部隊，卻沒有進行任何支援。等到三路部隊都失敗後，他才慌忙急叫南路李如柏軍撤退。李如柏的部隊在回來的途上，為小股後金哨探所騷擾，軍士驚恐四處逃奔，自相踩踏，死傷千餘人，最後總算是逃脫了被後金軍聚殲的悲慘命運。最後，薩爾滸之戰落以後金的全勝利而告終。
薩爾滸之戰，是明王朝同後金的關鍵性一戰。後金部隊隻用很少的部隊，在5天時間，連破三路明王朝部隊，殲滅明王朝部隊十幾萬人，繳獲大量的駝馬、甲杖和跑車等軍用物資，取得了決定性的勝利。努爾哈赤此戰的勝利，不但使後金政權更趨穩固，而且從此奪取了遼東戰場的主動權，為日後的進一步發展創造了有利條件。而明王朝部隊自從這次戰鬥後，兵力上已經捉襟見肘，同時也沒有後金那樣強大的騎兵機動部隊，所以遼東成為後金部隊的圍獵場地。