天啟六年六月，浙江巡撫潘汝楨上書，請“建魏忠賢生祠，用致祝福。”朱由校馬上降旨同意。為表彰魏忠賢心勤體國，欽賜詞名為“普德”。生祠很快在美麗的西子湖畔建立起來，坐落在關公與嶽飛廟之間，備極壯麗。
杭州生祠一建，建祠之風迅速吹遍全國。各地督撫人員紛紛效法，唯恐落後，規模也越來越大，越來越美麗。到處都發生拆民房、拆廟宇，甚至拆學宮建生祠的事情。建造費用起初各官捐獻，後來皆是動用國庫銀兩。
朱由校的身體本來是很好的，他喜愛戶外活動，興趣廣泛，愛玩善玩，精神與身體一直非常健康。天啟六年（公元1626年）春他劃船落水以後身體大不如前，常常鬧些毛病。按說才20出頭，身體是不應當如此脆弱的，朱由校不知什麼原因日益虛弱起來，臉和身上都出現了浮腫。
天啟七年六月間由校又一次病倒，這次更是嚴重，懼熱怕冷，時發高燒，浮腫也更加厲害。這下忙壞了禦醫們，也嚇壞了魏忠賢一夥。由校的飯原來是魏忠賢、客氏、王體乾、李永成四家輪流辦的，不吃尚膳監的飯。四家為討由校的高興，飯菜一個比一個精美，尤其是客氏所做的禦膳更是精美絕倫。
待到七月間，由校的病明顯惡化。客、魏二人不免心中焦愁，他們依靠由校這個大靠山，原認為一世尊榮是不成問題的，而今年輕的君王眼看要命歸天府，怎不使他們惶惶不可終日。
這時候，京師傳出了魏忠賢欲謀篡位的謠言，一傳十，十傳百，滿城風雨。人們心中惴惴不安，皇後張氏更是焦慮。張皇後是河南生員張國紀之女，天啟元年（公元1621年）四月二十七日選為皇後。
她看到客氏、魏忠賢橫行霸道亂國亂政，心中十分氣憤。但她跟由校說，由校根本不聽。
有一次，張氏在讀《史記》，由校玩得滿臉是汗跑進來了，問張氏讀的是什麼。
張氏說：“趙高傳。”
“趙高？誰是趙高？”由校問。
“大奸似忠，毒如蛇蠍，指鹿為馬，顛倒黑白，壞秦家錦繡天下的小人！”張氏氣憤地說。
由校似懂非懂地朝張氏一笑，又玩他的去了。
客氏最擔心張氏控製由校，所以時時處處對張氏提防和限製。客氏在宮內大擺威風，以由校的母親自居，根本不把嬪妃看在眼裏，對張皇後也是如此。客氏對由校既像母親對兒子，又像少婦對情人，一種與生俱來的忌妒心使她不能容忍任何女人占據朱由校的心。
對客氏的橫暴，張氏非常反感，她曾當麵斥責過客氏，因此，客氏、魏忠賢與張皇後結下冤仇，必欲鏟除而後快。
天啟三年（公元1623年），張皇後懷了孕，客氏將張皇後宮中下人一律換成她的心腹，在侍候張氏時粗手粗腳。終於有一天，一個宮女給張氏捶背用勁過猛造成張氏流產。
由校的其他妃子也有生育。範貴妃生悼懷太子慈，容妃任氏生獻懷太子慈靈，皆殤。由校嬪妃如雲，但他不好色，晚上一般看戲看到很晚，倒頭便睡，一覺大天亮。客氏又故意限製他與嬪妃接觸，故此外再無生育。由校一心在玩上，對有沒有兒子並不在意，而張氏對由校子嗣問題卻是很焦急。
自從生病之後，長時間輾轉於床第，朱由校有了反思自己一生的時間。大概出於良知的發現，自天啟七年朱由校性格發生了某些細微的變化。他開始注意他周圍的人，對張氏也漸漸轉變了，張氏因此可以經常陪伴在他的床邊。
八月初，張氏對由校提起了信王，即由校同父異母的弟弟朱由檢，說信王可以托付大事。由校表示同意。
到八月八九日間，由校病情加重。魏忠賢等人時刻守在宮殿內外以防不測。張氏勸由校召見信王一次，由於客、魏防範太嚴未成。十一日，魏忠賢休沐。張氏借這個機會，傳旨召見了信王。
信王來到乾清宮，見到了他的哥哥。看到由校全身浮腫、氣息奄奄，由檢很難過。由校強打起精神說：“我弟將來要成為堯舜一樣的君主，你要好好照顧你的嫂子。”
信王隻是伏地叩頭不敢回聲。接見結束後，張皇後叮囑他多加保重，隨時注意事態變化。由校昏昏庸庸過了20餘年，隻有接見信王確定繼位人是他做的唯一明白事。
天啟七年（公元1627年）八月二十二日下午申時，統治天下7年，將大明元氣摧毀殆盡的朱由校撒手離開了塵世，時年23歲。