1930年12月至1931年10月，蔡廷鍇以19路軍軍長兼“剿共”第一軍團長的身份參加了對中央蘇區的第二、三次“圍剿”。1931年9月7日，在離興國四十裏的高興圩遭到紅軍第3軍團的突然襲擊，蔡部拚死抵抗，經激烈戰鬥後，紅軍於9月8日晚退去。第19路軍以傷亡3000官兵的代價逃脫了被紅軍全殲的命運。
“九一八”事變以後，在中國共產黨和紅軍“中國人不打中國人”、“槍口一致對外”的口號感召下，蔡廷鍇及19路軍全體官兵在贛州宣誓團結抗日。不久，19路軍被調至京滬路沿線警戒，主要駐紮於南京、蘇州、淞滬等地。蔡廷鍇本欲組織義勇軍去東北抗日，人員、裝備均在緊鑼密鼓的籌集中。但1931年初，日本帝國主義在上海不斷製造事端，提出無理要求，並向上海派遣了30餘艘軍艦，數千陸戰隊員，甚至在上海沿海登陸。蔡部即在淞滬加強戒備，準備就近抗日。1月22日，日本駐滬領事又提出要第19路軍後撤30裏的無理要求。次日，蔡廷鍇召開緊急會議，在會上他激昂地說：“日本人這幾天處處都在向我們尋釁，處處在壓迫我們，商店被其搗毀，人民被其侮辱，並加派兵船及航空母艦來滬，大有占據上海的企圖。我最近同戴司令一再商量，覺得實在忍不下去，所以下了決心，就是決心去死。但死也要有死的方法，所以今天召集大家來研究。”會議決定了一切必要的應變措施(包括準備軍糧物資等在內)。根據會議決定，下午19時向全軍各部發出了“我軍以守衛國土，克盡軍人天職之目的，應嚴密戒備。如日本軍隊確實向我駐地部隊攻擊時，應以全力撲滅之”等密令。1月24日，何應欽以中央旨意為名勸蔡部撤退，蔡則對何說：“本軍自到滬駐防以來，軍紀尚佳，對於國際租界人士，均守文明，在滬中外人士尚無不滿的表示，且駐地均是我國領土，也不接近日寇地區，要撤退，殊無理由。倘政府要撤，請不限於敵方之要求，最好調我全軍離開京滬路，我當絕對服從。”當天，蔡廷鍇在蘇州召集駐軍旅長以上軍官沈光漢、李盛宗、鄧誌才等舉行緊急會議。蔡在會上再次表明抗戰的決心。1月28日深夜23點30分，日寇分兵五路在閘北通庵路突然向第19路軍翁照垣旅襲擊。蔡廷鍇下令守軍“為自衛計，應迎頭痛擊”。於是，守軍當即給予還擊，發生猛烈巷戰。蔡廷鍇、蔣光鼐、戴戢三人星夜步行經北新涇到達真茹車站，設立臨時指揮部，依照原定計劃，以電話命令後方部隊迅速向上海推進。29日，日軍飛機出動助戰，在閘北、南市一帶狂轟濫炸，蔡廷鍇令部隊以步槍射擊，居然擊落敵機一架，軍心大振，經第19路軍官兵頑強抗擊，敵人各路進攻均被挫退。中午，蔡廷鍇親臨閘北等處視察，鼓勵官兵英勇殺敵，為國立功。這天，蔡廷鍇、蔣光鼐、戴戟三人聯名向全國各界發出通電，表示“尺地寸草，不能放棄”的決心。
1月31日晚23時，日軍再度向第19路軍閘北防地猛攻，又被守軍奮勇擊退。2月4日，敵軍開始第一次總攻，第19路軍抵抗住日軍的攻勢，並殲滅了其一個聯隊，於是乘勝反擊日軍，經過幾小時的戰鬥，重創敵人，完全粉碎了日軍的總攻。鹽澤幸一因此而被免職，調回日本。接替鹽澤幸一到上海的是海軍第三艦隊司令野村。野村到滬後，敵海陸空軍已增加到1萬多人，蔡廷鍇估計不久必有惡戰，於10日冒著敵機的掃射，前往吳淞炮台慰問守軍官兵，鼓舞士氣。當天下午，日寇一麵出動飛機在閘北投下大量燃燒彈，同時用大炮轟擊，一麵派兵向蘊藻濱、曹家橋一帶進攻，並不斷增援。第19路軍守軍猛烈抗擊，最後展開肉搏戰，斃敵數百人。至晚7時，將進犯之敵全部擊退。2月13日，日軍主力久留米混成師團又突然偷襲蘊藻濱。蔡廷鍇急令第61師師長毛維壽率預備隊迅速增援，並親帶參謀副官數人到廟行附近督戰。下午5時，雙方展開肉搏戰。蔡見情況十分危急，即令旅長張炎親率龐成團猛攻敵之左側背，敵不支潰退。這一仗，久留米師團損失慘重。野村屢戰屢敗，日政府改派陸軍第9師團長植田謙吉接任野村之職。隨植田來上海的陸軍約達萬餘人。2月19日淩晨，植田派出飛機，成群結隊地向上海附近的市鎮村莊和第19路軍及前來增援的張治中第5軍的陣地大肆轟炸。午後，敵炮兵向守軍據點猛烈轟擊。下午5時，敵陸戰隊向第60、61兩師支撐點發起強攻，被守軍打得抱頭鼠竄，退回原地。2月20日淩晨，日寇又發動一次總攻。敵先以大炮轟擊，然後步兵協同坦克部隊猛衝，蔡廷鍇電告各部，采取“我軍須先疏開，候敵炮及飛機停止轟炸後即回原陣地，但動作要迅速敏捷，偽裝及散兵多多布置”的打法，使敵傷亡很大，未能前進一步。從2月21日起，在植田親自指揮下，日寇又向江灣、廟行等地發起數次衝擊，戰鬥異常慘烈，但是都被第19路軍和第5軍挫敗。
28日，日本政府改派前田中內閣陸軍大臣白川大將接任侵滬日軍指揮官植田之職，同時增調三師兵力和飛機200架來滬增援。此時，敵兵力已達六七萬人。2月29日起，日軍在白川的策劃下，開始發動總攻。我守軍頑強阻擊，擊退敵軍，並擊斃其聯隊長(相當於團長)林緬大佐。3月1日，敵人展開全麵的新攻勢。由於兵力單薄，南京政府又拒絕支援，致使瀏河淪於敵手。瀏河失陷後，上海守軍側麵、後方均受到嚴重威脅。無奈之下，3月2日，第19路軍向全國各界發出退守待援的電文，表示“本軍決本彈盡卒盡之旨，不與暴日共戴一天”。
淞滬抗戰爆發後，全國各族人民、港澳同胞、海外華僑空前熱烈地支援第19路軍。蔡廷鍇深得全國人民和海外華僑同胞、港澳同胞的擁護和愛戴，被譽為“抗日將軍”、“民族英雄”。但是，5月5日，南京政府與日方簽訂了《淞滬停戰協定》。該協定規定：上海不設防，不駐軍，不抵製日貨，變為自由城市。此協定使抗日成果毀於一旦。5月21日，第19路軍被蔣介石強行調駐福建。6月，南京國民黨政府授蔡廷鍇青天白日勳章，委蔡廷鍇為第19路軍總指揮。12月底，蔡廷鍇任駐閩綏靖公署主任。
1933年春，日寇進攻熱河及榆關等華北長城各關口。蔡廷鍇深感第19路軍乃抗日軍隊，自應請纓北上，援救熱河，南京政府縱不允許全軍出動，亦應以一部先遣策應，以資鼓勵前方士氣。於是抽調誌願軍官兵編為兩個旅六個團，以譚啟秀、張炎分任旅長。粵、桂兩省各編一個師，一同出發。蔡廷鍇被公推為先遣抗日軍總指揮。先遣抗日軍進抵湖南耒陽時，熱河及長城各關口已失陷，何應欽已與日寇簽訂了《塘沽協定》。蔣介石電令先遣抗日軍回師福建。因此，蔡廷鍇對蔣介石不抗日政策更加不滿。接著蔣介石又命令蔡部“追剿”紅軍，使蔡部損失慘重，蔡廷鍇再一次認識到進攻紅軍政策的錯誤，認識到這是蔣介石借紅軍之手來達到其消滅第19路軍的目的，如再打下去，蔣介石寧讓第19路軍孤立無援，坐以待斃，也不會增調援兵的。為了第19路軍的生存，蔡廷鍇決定派代表到蘇區和紅軍聯係。1933年8月，蔡廷鍇派陳公培為代表，直接和紅軍聯絡。9月中旬，陳公培果然和紅軍聯絡上，帶回彭德懷的回信。蔡廷鍇在尤溪口指揮所接到這封信後，心裏很高興。從此閩北前線進入休戰狀態。於是蔡廷鍇又派第19路軍秘書長徐名鴻、陳公培等去瑞金。徐名鴻等人在瑞金見到了毛澤東、朱德等領導人，於10月26日與紅軍訂立了《抗日反蔣的初步協定》。11月20日，由蔡廷鍇、李濟深、陳銘樞、黃琪翔等人發起的中華共和國人民革命政府在福州成立。在全國人民臨時代表大會上，蔡廷鍇當選為人民革命政府中央委員。22日，在中央委員會第一次會議上，蔡廷鍇被委為軍事委員會委員。23日，人民革命政府委員會第二次會議，任命蔡廷鍇為人民革命軍第一方麵軍總司令兼人民革命軍19路軍總指揮。19路軍下設五個軍十個師。“福建事變”爆發後，蔣介石立即調派十五個嫡係師，由張治中、衛立煌、蔣鼎文率領，分兵三路，合圍福建。在此關鍵時刻，關於戰略戰術，人各其說，意見分歧，莫衷一是。初本擬以主力集中閩北，後陳銘樞、李濟深等人謂要保護政治重心福州。蔡廷鍇明知福州四麵皆水，本方缺乏海軍，易攻難守，但眾意要調主力返福州，亦無可奈何，隻留譚啟秀軍一小部守延平、水口、古田各處。但譚軍師長司徒非在延平作戰不力而降，古田趙一肩師被圍，激戰三晝夜亦被張治中誘降。譚啟秀在水口督戰，兵力單薄，援軍未到已被擊破，譚隻身突圍而走。右翼第2軍毛維壽態度不明，其他各軍亦無決戰之心。頹勢如此，難以作戰，即策劃退守閩南，徐圖後計。人民革命政府各成員即離開福州，人民革命政府解體。不久，19路軍第2軍軍長毛維壽在泉州投降中央軍，19路軍大部被改編，蔡廷鍇僅率三四千人退守龍岩。為保存十九路軍最後的種子，蔡廷鍇將餘部交粵軍陳濟棠改編，自己則轉道去了香港。