隨後，蔣介石同意將紅軍改編為國民革命軍第八路軍，並任命朱德、彭德懷為正、副總指揮，領導八路軍的抗日軍事行動。長征前留在南方8省13個地區的紅軍和遊擊隊改編為國民革命軍陸軍新編第四軍。從1937年9月至1938年10月的一年時間裏，八路軍以小米加步槍的劣勢裝備，抗擊裝備精良的日本侵略軍，作戰1600餘次，殲敵5.4萬多人，收複了大片國土，創建了19塊抗日根據地，牽製了大量日軍，阻止了敵人的戰略進攻，使抗日戰爭由戰略防禦轉入戰略相持階段。在此期間，毛澤東在延安寫下了《抗日遊擊戰爭的戰略問題》《論持久戰》和《戰爭與戰略問題》等許多軍事著作，為奪取抗日戰爭的勝利指明了正確的方向。
抗戰期間，黨中央高度重視政權建設。1937年9月，中央決定將中華蘇維埃共和國中央政府駐西北辦事處更名為陝甘寧邊區，正式宣告成立了陝甘寧邊區政府，林伯渠為首任政府主席。10月12日，國民黨南京政府行政院會議通過決議，承認了陝甘寧邊區政府。為了把陝甘寧邊區建設成為一個模範的抗日民主區，中央在邊區實行了廣泛的民主，在縣、區、鄉都實行民主選舉，還選舉產生了參議員。1940年1月，毛澤東發表了《新民主主義論》，這篇光輝著作對邊區政權建設起了重要的指導作用。1941年12月至1943年底，邊區又進行了精兵簡政，精簡了機構和人員，減輕了人民負擔，極大地增強了部隊的戰鬥力。
抗日戰爭爆發後，成千上萬的愛國青年衝破重重阻力，跋山涉水奔向延安。為了造就抗日救國的人才，中國共產黨先後在延安創辦了30多所幹部學校。中國人民抗日軍政大學是中央到延安後創辦的第一所高等軍事學府，先後培養了10多萬名德才兼備的抗日軍政人才，為中國人民的解放事業建立了不可磨滅的曆史功勳。中央黨校、馬列學院是培養黨的中高級幹部和理論幹部的學校。毛澤東於1943年還為中央黨校親筆題寫了“實事求是”的題詞，這個題詞一直被奉為中央黨校的辦學宗旨，也是黨的思想路線的核心。
延安時期，中央號召全黨全軍開展了著名的“大生產運動”。抗戰時期，國民黨反動派對陝甘寧邊區實行了經濟封鎖和軍事包圍，邊區的財政經濟和軍民生活遇到極大困難。1941年到1942年，邊區幾乎到了沒有衣穿、沒有飯吃的嚴重地步。麵對十分嚴峻的形勢，黨中央、毛主席號召邊區軍民自力更生、克服困難，迅速在軍隊、機關、學校、工廠開展了轟轟烈烈的大生產運動。中央領導帶頭參加勞動，毛澤東和他的警衛人員在楊家嶺挖地種菜；朱德總司令在王家坪種菜；周恩來、任弼時參加紡線比賽。1941年3月，三五九旅開進南泥灣開荒種地，經過三年的辛勤勞動，把昔日一派荒涼的南泥灣變成了“陝北好江南”，成為大生產運動中的一麵旗幟。大生產運動不僅使陝甘寧邊區克服了困難，渡過了難關，達到了豐衣足食，而且磨礪了意誌，改善了黨政、軍政、軍民關係，積累了生產建設的經驗，培養和鍛煉了一大批從事經濟工作的專家和人才，為新中國的經濟建設事業奠定了基礎。
1942年2月，中央決定在全黨範圍內開展一場普遍的馬克思主義教育運動。毛澤東在中央黨校開學典禮上作了《整頓黨的作風》的報告，拉開了延安整風運動的序幕。整風運動明確提出了反對主觀主義以整頓學風、反對宗派主義以整頓黨風、反對黨八股以整頓文風的整風任務，確立了“懲前毖後，治病救人”的整風運動方針。經過全黨的整風，用馬列主義理論武裝了全黨，樹立了實事求是的思想路線，形成了黨的“理論聯係實際、密切聯係群眾、開展批評與自我批評”的三大優良作風，解決了黨內存在的矛盾，增強了各級黨員幹部的黨性觀念，加強了黨內的團結和統一，為黨的“七大”勝利召開和抗日戰爭、解放戰爭取得最後勝利，奠定了思想基礎和組織基礎。
1945年4月23日到6月11日，中國共產黨第七次全國代表大會在楊家嶺中央大禮堂勝利召開，曆時50天。大會選舉出了由毛澤東、周恩來、朱德、劉少奇、任弼時五位同誌組成的中央書記處，明確地把毛澤東思想作為全黨一切工作的指導思想。“七大”也以“團結的大會，勝利的大會”而永久地載入了史冊。
1945年8月15日，中國人民經過艱苦卓絕的八年抗戰，終於贏得了抗日戰爭的偉大勝利。蔣介石向毛澤東發出了去重慶“共商國是”的邀請，中央政治局經過討論，決定派毛澤東、周恩來、王若飛等赴重慶談判。通過談判，中國共產黨不僅保住了八年抗戰所取得的成果，而且在政治上取得了有利地位。在此期間，中央製定了“向北發展，向南防禦”的戰略方針，成立了以彭真為書記的中共中央東北局，並派10萬部隊和2萬幹部奔赴東北開展工作，為爭取解放戰爭的勝利奠定了基礎。