周瑜領兵出擊，在赤壁和曹操的軍隊遭遇，周瑜采納了大將程普的計策，用苦肉計取得曹操的信任，說要投降曹操。然後用十艘戰船裝滿柴草、油脂，用火攻燒掉了曹操大營。曹操敗走華容道，狼狽北撤，損兵折將，死傷過半。赤壁一戰，曹操大傷元氣，三國鼎立局麵基本上形成。
這一年，孫權僅僅27歲。在《三國演義》中對諸葛亮的作用有些誇大，對周瑜的描寫也比較多，但忽視了孫權的作用，文學作品和曆史事實畢竟是有些出入的。在赤壁打敗曹操之後，周瑜逐步取得了江陵地區。孫權又任命步騭為交州（現在的廣州一帶）刺史，步騭領兵南下，將東吳的勢力擴展到了交州一帶。
後來曹操又南下和孫權在長江兩岸激戰，地點就在現在南京附近，當時的南京叫建業，是江東的都城。原來的都城在京口，即現在江蘇省的鎮江，後來孫權遷到了建業，並修築了“石頭城”。
到後來，孫權為了集中精力和劉備爭奪荊州，便和曹操講和了。曹操見無法取勝，也順水推舟表示同意。荊州原是為了聯合劉備抗曹暫時借給劉備的，後來孫權想和劉備聯合奪取巴蜀即現在四川一帶，但劉備想以後自己獨占，攔截孫權的軍隊不讓通過。劉備後來真的得到了益州，孫權氣憤不已。
孫權屢次索要荊州，劉備都借口不還，使雙方的矛盾激化。最後因為曹操進軍關中，威脅了劉備後方，劉備提出講和，孫權也因為兵力不足，結果雙方商議將荊州地區分割，南郡、武陵和零陵由劉備管轄，而長沙、江夏和桂陽劃歸江東。其實孫權並不滿足於此，他想以後借機再奪取整個荊州。
魯肅也常勸說孫權要和荊州的守將關羽和好，以便共同抗曹。孫權於是提出和關羽結成兒女親家，但關羽卻將求親的孫權使者大罵一頓，說自己的女兒絕不會嫁給孫權那窩囊廢一樣的兒子。這使孫權非常生氣，於是下決心奪回全部荊州。
起初孫權怕自己的軍隊無法打敗關羽的守軍，一時沒有什麼良策。這時大將呂蒙獻出一計：“現在關羽正在圍攻襄樊，但他卻在荊州也保留了重兵把守，沒將軍隊全部調往襄樊，主要是為了防備我們偷襲。現在我先假裝有病請假回都城休養，關羽對此不會有懷疑的，因為他知道我平時就有病，回來時我再帶走一部分軍隊迷惑他。這樣，關羽必然會放鬆荊州的警惕性，然後肯定會將大部分軍隊調往襄樊去的。那我們便可以在夜間偷偷進軍，偷襲荊州必然成功，到那時荊州就會落入我們手中，關羽也能斬殺。”
呂蒙和孫權依照計策行事，等呂蒙回來後，孫權便派了一個無名的儒將陸遜去接替呂蒙的職位。這個陸遜也並非等閑之輩，以後就是他火燒了替關羽報仇、發兵來攻的劉備八百裏連營，最後使劉備連病帶氣死在了白帝城。陸遜到任之後，馬上給關羽寫了一封信，信中極力地吹捧關羽，說他神勇無敵，自己仰慕已久，請以後有機會多多指教。關羽見信後便信以為真，放鬆了警惕，就像呂蒙他們預料的那樣，將荊州的兵力大部分都調到襄樊助攻去了。
孫權得到信息之後馬上發兵，他讓呂蒙為先鋒沿江前進，趁黑夜俘虜了江邊的守軍，然後向荊州其他地區進軍，到了南郡時守城的糜芳很吃驚，沒想到江東的軍隊會來。因為原來就和驕橫的關羽有矛盾，加上兵力無法守城，糜芳便開城門投降了。呂蒙對關羽部下很照顧，沒有妄加殺戮。
關羽知道南郡失守後，連忙撤兵南下，然後派使者到南郡探聽消息。呂蒙熱情迎接，盛情款待使者，還讓他和關羽將領的家屬們見麵。呂蒙這一手軟的措施非常奏效：使者回去後，將領們聽說自己的家屬照顧得比原來還好，便沒有了收複南郡的士氣了。關羽見將士們毫無鬥誌，隻好到麥城（即現在湖北當陽東南）固守，孫權派人去勸降，關羽假裝投降，將旗幟和假人樹立在城牆上，自己趁夜突圍。將士們都各自逃命去了，跟隨他僅有十幾個親信。
孫權最後還是將關羽父子抓獲，開始不想殺關羽，但眾人一致勸說，最後將關羽父子斬首，荊州到此全部奪回。而關羽給後人流下了不僅是個“義”字，還有兩個成語：後來人們便用關羽的“過五關、斬六將”來形容某個人的能力和成就，而用關羽的“敗走麥城”來形容一個人的失敗和挫折。
在孫權收回荊州的第二年曹操病死，兒子曹丕建立了魏國。孫權為了防備劉備報仇奪取荊州，便和魏國講和，還派使者代表他前去稱臣祝賀。曹丕也很高興，封孫權為吳王。這都是當時的互相利用的一種方式，等以後形勢發生了變化又會變成仇敵。
曹丕封孫權為吳王的消息傳到江東後，眾人議論紛紛，孫權很大度，說漢高祖劉邦就曾經接受了項羽的漢王封號，後來卻戰勝了項羽，建立了漢朝，現在我接受曹丕的封號也不過是暫時的。後來曹丕借故又向孫權索取象牙、翡翠等珍寶，孫權也認為很劃算，說這可以換來江東的平安。孫權的謙卑麻痹了曹丕，使他能夠集中力量來防備劉備。
後來，曹丕為了增強對江東的遙控，要求孫權將自己的兒子送到魏國都城做人質。孫權始終不肯，總是找借口推辭，最後曹丕以此為借口，說孫權心不誠，於是發兵攻打江東。孫權為了對抗曹丕，又派人向劉備請求和好，劉備此時也無法收回荊州，為了集中力量治理好後方，也同意了。