經曆了這兩代皇帝，大明像患了一場大病一樣，如果不及時整治，任其發展下去，那後果可就是不堪設想的。好在這個時候出了一個孝宗。由於孝宗自幼生於微寒，所以孝宗在位期間“更新庶政，言路大開”，使英宗朝以來奸佞當道的局麵得以改觀，被譽為“中興之令主”孝宗的勵精圖治，力行節儉，不大興土木，減免稅賦使國家從混亂中恢複過來，所以他的這段統治被稱為弘治中興。
好景不長，即孝宗位的武宗貪圖享樂，整日與內臣沉湎於聲色犬馬之中，不問朝政，造成了宦官掌權的局麵，並引發了大規模的農民起義。
嘉靖一朝，國家外患不斷。北麵韃靼部趁明朝衰弱而占據河套。1550年，韃靼首領俺答進犯，在北京城郊大肆搶掠之後西去，明軍在追擊中大敗，史稱庚戌之變。
到了穆宗當政時期，他起用了高拱、徐階、張居正等能臣，內政形勢總體轉佳。並為後期的萬曆中興奠定了很好的基礎。
大明末路的回光返照
隆慶六年，明穆宗突然中風駕崩，其子朱翊鈞繼位，是為神宗,元萬曆，同時繼承的還有他父親留給他的最大的財富——張居正。由於當時萬曆年紀尚小，便隻好依靠太後幫他主持朝政。張居正得到太後信任的宦官馮保的鼎立支持而擔起了攝政的大權。
朱翊鈞
張居正輔政十年，在各方麵推行了改革：
在內政方麵，他提出了“尊主權，課吏職，行賞罰，一號令”，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政。
張居正
經濟上，清丈全國土地，抑製豪強地主，改革賦役製度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。洪武廿六年，全國耕種田地有八百五十萬零七千六百卅二頃。到了弘治十五年降低到四百廿二萬八千零五十八頃。而萬曆九年經過張居正的治理後達到七百零一萬三千九百七十六頃。
軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總理薊、昌、保三鎮練兵，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。同時張居正嚴懲貪官汙吏，裁汰冗員。經過張居正的這一些列的變法措施，萬曆年間呈現出了明朝中期以來最好的形勢，使奄奄一息的明王朝重新獲得勃勃生機。
但這隻是屬於明朝的一個回光返照的階段，因為大明朝廷的腐敗不是一個人能夠挽救的。他死後大明的中興之象消失，從此走上了衰敗之路。
宦官總是可以專權
張居正死後初期，神宗尚能保持對朝政的興趣，但不久就開始怠政。萬曆十四年後，神宗就開始連續不上朝，整日沉浸在花天酒地之中，每年都大規模選美。造成了朝廷缺官現象嚴重。神宗還好營建，經常大興土木。在他二十一歲時就開始籌建陵園。因此明史言：“論者謂：明之亡，實亡於神宗。”這段時間的腐敗集中的體現在東林黨爭這件事情上。
東林黨源於顧憲成組辦的東林書院。他們有一副著名的對聯：
風聲、雨聲、讀書聲，聲聲入耳；
家事、國事、天下事、事事關心。
所以他們講學其中，“講習之餘，往往諷議朝政，裁量人物”，其言論被稱為清議。東林黨一詞則起源於萬曆三十八年的一次人事變動事件。起因是內閣缺人，顧憲成極力主張頗有政績的淮揚巡撫李三才入閣，結果被反對李三才入閣的勢力摸黑漫罵，東林黨因此而起。東林黨興起後，朝中其它各黨便集中火力攻擊東林黨。明末黨爭中，東林黨的主要對立麵是齊楚浙黨。萬曆後期，雙方以爭國本為首，以三案為餘波，相攻不已。