麥迪遜執政後，積極推進美國的民族工業發展，
經濟上迫切需要拓展海外貿易，而到1812年前後美國的人口也已增長到725萬。但是，對美國獨立懷恨在心的英國卻處處作難，一直企圖以經濟封鎖扼殺美國，並且在海上不斷抓捕美國的船隻、掠奪貨物、強迫勞役，致使美英對抗愈演愈烈。1812年6月18日，美國對英宣戰，爆發了“1812年戰爭”（The War of 1812）。
宣戰後，美國首先就近進攻加拿大的英軍。1812年7月12日，密歇根領地總督威廉·赫爾（William Hull）將軍率兵2200人渡過底特律河進攻加拿大。然而，當他得悉西北部的印第安人支持英軍時，唯恐印第安人切斷其後方與俄亥俄州的通道，便於8月8日逃回了底特律。隨後，英軍約2000人揮師南犯。因為懼怕印第安人會在城破後屠殺婦女兒童，赫爾將軍竟然一槍未放就在8月16日率軍獻城投降了。與此同時，美國海軍旗開得勝，8~12月間先後擊沉、擊敗數艘英國軍艦。1813年，美軍又在五大湖地區連連獲勝。
但是，由切薩皮克灣登陸、突襲北上的英軍未遇有效抵抗，於1814年3月24日攻入美國首都華盛頓哥倫比亞特區，放火燒毀了國會大廈和總統官邸等建築。麥迪遜政府及時撤離，沒有人員傷亡。英軍在華盛頓特區破壞了2天之後撤走。
1814年4月，反法聯盟在歐洲獲勝，迫使法國皇帝拿破侖退位，英國騰出手來增兵北美。7月，美軍在尼亞加拉瀑布（Niagara Falls）附近阻擊了英軍，雙方傷亡重大。9月，美軍又在紐約州的普拉茨堡（Plattsburgh）成功地阻擊了英軍南下。
1815年1月，安德魯·傑克遜（Andrew Jackson）將軍以少勝多，擊斃愛德華·帕克南（Edward Pakenham）等3名英國將軍、打死打傷2036名英軍，而美軍隻有8死13傷，取得了新奧爾良保衛戰（Battle of New Orleans）的勝利。
戰爭還在進行之際，美、英雙方便在俄國的調停之下，展開了邊打邊談的和平談判。隨著英軍的節節敗退和歐洲局勢的吃緊，英國被迫決定讓步。1814年12月24日，美、英在比利時簽訂了《根特條約》（Treaty of Ghent），結束戰爭，恢複戰前邊界。
1812年戰爭具有深遠的曆史意義，也被稱為“第二次獨立戰爭”。這一戰徹底打消了英國在北美洲卷土重來、收服美國的企圖，鞏固了美國的領土主權和北部邊疆的安全，同時也讓美國放棄了並吞加拿大的念頭。1815年，美英簽訂通商條約，確立了平等的貿易關係。美國經濟取得了真正的獨立，打開了通向國際市場的道路，促進了美國經濟的發展。
在美國國內，戰爭的勝利進一步擴大了民主共和黨的聲勢，沉重地打擊了反戰的聯邦黨人，令其一蹶不振、逐漸銷聲匿跡，創造了美國建國以來少有的內外和平環境。
史海徜徉
傑斐遜並不把當選為總統看作他漫長人生中的主要大事。對他來說，最了不起的還是他起草了《獨立宣言》。傑斐遜去世後，人們在他的文件中發現一篇題為《為國進言》的文章。文中寫道：“要珍惜聯邦體製，讓它世代相傳。把反對聯邦製的公開敵人看作打開魔匣子的潘朵拉，把偽裝的敵人當作帶著惡毒的奸計爬進伊甸園的毒蛇吧。”
——（美）保羅·F·博勒