蔣介石於8月間在南昌召開五省“剿匪”軍事會議，聲言“剿匪”乃全黨全國的生死存亡關頭。9月間訂定《剿匪戰術綱要》完成東南西北四麵包抄的軍事部署：北路顧祝同駐撫州，轄三十八個師，布置在南昌以南；西路何鍵駐宜春，轄三個師三個旅，布置在湘贛邊境；南路陳濟棠駐韶關，轄十一個師一個旅，布置在粵贛之間；東路蔡廷鍇，轄十九路軍的六個師和一個旅，布置在閩贛一線。以北路為主力攻入蘇區，東路配合進而剿之，西路與南路阻敵逃竄，以便再聚而殲之。整個兵力不下一百萬人，飛機二百架，德、意、美三國軍事顧問參與謀劃，可謂“傾巢而出”。難怪蔣於9月10日致電熊式輝轉蔣鼎文、衛立煌說：“此次剿匪，實關黨國與本軍之存亡！”
有鑒於前四次失敗的教訓，這一次蔣介石聽取了德國顧問納粹將軍施克的建議，采用了嚴密的“反遊擊戰術”（tacticsofguerrilla-partisanwarfare），並不急著衝進敵境，而是先構築一連串的碉堡和公路，逐步推進，步步為營，縮小包圍圈，穩紮穩打，壓縮蘇區，逼紅軍主力決戰爾後消滅之。根據此一戰術，蔣介石對於修堡築碉，特為重視，一再於電文中強調：“封鎖碉堡一日不完成，則進剿計劃即一日不能實行，希照屢電之意努力如期完成，勿誤！”（蔣介石1933年9月10日致熊式輝並轉蔣鼎文、衛立煌電）第五次“圍剿”遂於1933年10月17日，蔣介石下達第二一三號令指示部隊行動綱領後，正式打響。
這一仗整整打了一年。在厲害的碉堡戰與持久戰的壓縮下，在眾寡懸殊之下，紅軍再勇猛，似乎也難免劫運。然而紅軍方麵處此大難，居然一反過去的運動戰，避強擊弱，各個擊破，而與敵方碉堡打陣地硬仗，直如以卵擊石。原來此時毛澤東被奪軍權，中共由王明、博古（秦邦憲）等所謂二十八個半布爾什維克當家。秦邦憲當上總書記，年僅二十六歲，不過他們有共產國際的鼎力協助，並秘密派送一名德籍軍事專家奧托·布勞恩（OttoBraun）前來當顧問。此人碧眼金發，身高一米有八，莫斯科伏龍芝（Frunze）軍校畢業，於1933年9月底，大戰前夕抵達瑞金，取漢名曰李德，又署名華夫。中共的新領導瞧不起“土包子”毛澤東，而信任洋顧問李德。李德的打法是“不放棄蘇區寸土”，以及“禦敵於國門之外”，與數量眾多的敵軍硬拚，一反朱毛的遊擊戰術，使人數本來較少的紅軍，在消耗戰中受到嚴重損失而難以增補，雖然堅持抵抗了一年，終不免於瓦解，於1934年10月，被迫決定突圍，作戰略性轉移，國民黨稱之為流竄，共產黨稱之為長征。10月21日，中央紅軍及機關人員八萬六千餘眾，分別自瑞金、雩都、長汀，向湘西行進，開始漫長的長征。11月10日，蔣介石的軍隊終於占領赤都瑞金。
蔣介石四次“圍剿”失利的對手都是毛澤東，而這第五次“圍剿”勝利的對手卻不是毛澤東。如果由毛指揮，蔣能得手嗎？毛雖熟讀《孫子兵法》，但並不是神仙，如果沒有機會，誰也無法憑空創造奇跡。然而洋顧問李德以及中共新領導卻失去可以轉被動為主動，甚至轉敗為勝的良機。那就是1933年11月20日發生的閩變。圍堵紅軍的十九路軍突然宣言反蔣，在福州成立政府，以李濟深為主席，使第五次“圍剿”的四腳凳垮了一腳，很可能導致整個“圍剿”的夭折。毛澤東不僅洞察此機，而且特別寫信給總書記秦邦憲，建議兩點：
一、紅軍與蔡廷鍇的部隊聯合起來，在軍事上互相配合，共同對付蔣介石的進攻。二、鑒於蔣介石為了鎮壓福建事變，已將駐寧滬杭沿線的八十七師和八十八師全部調往福建，國民黨江、浙、皖後方腹心地區兵力非常空虛，紅軍主力突進到以浙江為中心的蘇浙皖贛地區去，縱橫馳騁於杭州、蘇州、南京、蕪湖、南昌、福州之間，將戰略防禦轉變為戰略進攻，威脅敵之根本重地，迫使其進攻江西和福建的部隊回援，這樣既支持了福建人民政府，又可解中央蘇區之圍。（引自辛子陵《毛澤東全傳》第二冊，第36頁）
無獨有偶，據宋希濂轉述北路軍總司令顧祝同的話，蔣介石“最擔心的，是怕共軍由閩北竄到浙江、安徽、江蘇一帶去……十九路軍在福建的變亂，他們如同共軍結合起來，形勢是很嚴重的，委員長曾因此幾晚不能安眠”（宋希濂《鷹犬將軍》上冊，第131頁）。可是總書記秦邦憲與洋顧問李德計不及此，坐視蔣介石調九個師的兵力平定閩變，全無動作，徒讓蔣軍攻破福建十九路軍後，再破江西蘇區，反被各個擊破。由此看來，如果毛澤東不被奪去軍權，恐怕蔣介石還會栽大跟頭呢。然而李德在回憶錄裏，雖承認第五次“圍剿”由他計劃，但認為蔣介石動員了十倍的兵力之外，更有五百架飛機、一千五百門大炮，且為結合政治、警察、軍事三方麵的大舉。言下之意，失敗非戰之罪，對毛之批評，甚不以為然，並斥毛是一陰謀家，顯然不願承擔軍事失利的責任。（參閱Braun，ACominternAgentinChina，p.40-41，86-87，99，101）
不過，紅軍既被圍死，以其八萬餘眾，何能順利突圍，渡贛江而西？於是有蔣介石故意網開一麵，於“追剿”之際，接收地方武力，以便“一箭雙雕”之說。其實，若稍知蔣迫不及待要蕩滅“共匪”的心情，便知此說不實。真正網開一麵的是守在南邊的陳濟棠，南天王非有愛於共產黨，而是與蔣有矛盾，怕被蔣一箭雙雕，遂秘密“通匪”，隻要紅軍不入粵境，答允借道西進，幫了共產黨一個大忙。毛澤東有詞為證：
東方欲曉，莫道君行早。踏遍青山人未老，風景這邊獨好。
會昌城外高峰，顛連直接東溟。戰士指看南粵，更加鬱鬱蔥蔥。
那邊烽火連天，瑞金失守，而這邊得以借道，順利西行，放下心頭一塊巨石，當然是“風景這邊獨好”！“南粵”，更點出廣東方麵的舉措，使紅軍將士得以順利過關。
蔣介石於1934年9月下旬，得知第五次“圍剿”勝利在望，高興地於10月初帶著宋美齡下廬山，去登華山遊覽，並訪歸綏、察哈爾、西安、太原、北平等地，沒有想到久圍疲憊的紅軍居然給跑了。蔣雖屢電諸將，要求“努力截追”“務將西竄匪部眾殲於湖北以東地區，勿使漏網”，並未能克竟全功。他還親自赴重慶、成都、貴陽等地督剿，亦無濟於事；至1935年9月，自峨眉山（疑是廬山之誤——編者）軍官訓練團下來，知道追剿失敗，自歎“六載含辛茹苦，未竟全功”！然則不徹底的勝利，並非真勝，甚至致日後之敗。而中共紅軍雖遭慘敗，然敗而不潰，退而不亂，克服千山萬水、高原草地，反而造成了一個真實而神奇的長征故事，奠立中共轉敗為勝的基礎。一位美國學者認為，長征鍛煉了中共鐵的紀律、遊擊戰倫理、擺脫共產國際控製，以及導致毛澤東的掌握中共最高權力（見Wilson，TheLongMarch，p.292-317），甚是正確，若問孰令致之？豈非蔣介石歟！