從劉邦西征入鹹陽到建立大漢帝國，蕭何一直忠心耿耿，盡心盡力，留下了諸如收秦圖籍、月下追韓信、經略漢中、轉漕運兵……千古佳話，從而完成了自己從沛縣的小吏到漢朝開國丞相的人生轉變。
蕭何與劉邦起兵後，作為劉邦的主要助手，協助他處理軍隊的大小事務，盡心竭力，苦苦支撐。不久，他隨劉邦西征入鹹陽，從此開始了反秦、抗楚的鬥爭。
秦二世二年（前208年），項梁在薛城（今山東滕縣東南）召開會議，對起義軍進行整頓。劉邦把家鄉的事情安排好，也參加了薛城會議。項梁說：“陳王已死，國不可一日無主，我請大家來商議一下，共推一個楚王。”有人說：“請將軍做主吧。”還有人直接就說：“請將軍自己做楚王吧。”項梁心知不能自己稱王，正在為難，衛士報告說居巢人範增求見。項梁早就聽說範增是個有名的謀士，一向家居不仕，喜好琢磨奇計，於是趕緊親自出來迎接。
範增說：“我今年70多歲了，本不想出來，可是聽說將軍家世代是我們楚國的大將，將軍更是虛懷若穀接待天下人士，我才冒昧前來說幾句話。”項梁非常尊重範增，恭恭敬敬地向他請教。範增好像知道項梁他們正在商議立王的事，他對項梁說：“陳勝起兵不立懷王的後代，卻自己做了楚王，所以才不能長久。現在將軍起兵江東，楚國的豪傑蜂擁而來，追隨將軍，就是因為項家是楚國的大將，能帶領大家恢複楚國江山。將軍如果立楚王的後人為王，就能名正言順地替六國報仇，天下諸侯必然響應，秦軍就沒有辦法打敗將軍了。”
項梁茅塞頓開，欣然應諾，馬上派人出去找楚懷王的後代，準備立為新楚王。項梁非常誠懇地留下範增，請他做了謀士，從此範增赤膽忠心地輔佐項梁和項羽。
秦國滅了楚國後，懷王的子孫死的死，逃的逃，哪裏還敢出頭露麵呢？還是鍾離昧有見識，他認為城裏是找不到的，必須去鄉下打聽。事情很湊巧，還真的找到了一個，就是楚懷王的孫子，名字叫“心”，大家都叫他熊心。熊心是在幾年前被奶媽帶著偷偷逃難出來的，今年已經13歲了，做了好幾年羊倌，吃了很多苦。鍾離昧非常高興，馬上給他換了衣服，送到薛城。項梁他們馬上就立他為楚王，大家都親切地叫他“楚懷王”。熊心與其祖父諡號相同，以期承襲其威望。楚懷王拜陳嬰為上柱國，封項梁為武信君，封英布為當陽君，又封賞了項羽、範增、蒲將軍、季布、鍾離昧、桓楚、於英等，之後就帶著陳嬰到都城盱眙（今江蘇盱眙）去了。
項梁立熊心為楚懷王，樹立了一麵反秦義軍的旗幟，並為南方各路反秦楚軍的“共主”。熊心在楚王的位置上，有效地團結了楚國各路反秦力量，並具有相當大的號召力和凝聚力，是反秦勢力壯大的重要原因，故宋代文學家蘇軾評說：“項氏之興也，以立楚懷王孫心。”
這時章邯率軍在鎮壓陳勝所領導的部分起義軍後，移軍東進，在臨濟（今河南省封丘縣東）破殺魏王咎、齊王田儋，進圍田榮於東阿（今山東省陽穀縣東北東阿鎮）。
秦二世二年（前208年）七月，項梁率主力北進，與齊田榮軍一起，在東阿給予章邯軍以迎頭痛擊，迫使章邯退守濮陽（在今河南省濮陽縣西南）。項羽、劉邦率領的另一支起義軍向西攻占了城陽（今河南省範縣城東南），接著又率軍進攻雍丘（今河南杞縣），大破秦軍，殺秦朝三川郡守李由，給秦軍以沉重的打擊。此時，項梁被勝利衝昏了頭腦，滋長了嚴重的驕傲情緒。
九月，章邯指揮秦軍，夜襲項梁軍，在定陶（今山東定陶縣西北）大破項梁軍，項梁戰死。這時的項羽和劉邦正在陳留（治所住今河南開封市東南陳留城）與秦軍作戰，聽到項梁犧牲的消息後，立即率軍從陳留前線撤回，與諸路起義軍集結於彭城。這年閏九月，呂臣的軍隊駐紮在彭城以東，項羽的軍隊駐紮在彭城以西，楚懷王又以劉邦為碭郡長，封武安侯，駐軍碭郡。各支起義軍互相呼應，等待時機，繼續戰鬥。
章邯擊破項梁後，認為楚地的起義軍主力已被消滅，南方已不足慮，於是率秦軍北渡黃河，向張耳、陳餘率領的趙軍進攻。章邯擊破趙王歇後便長驅直入邯鄲（今河北邯鄲市西南），遷其民於河內（今河南武陟縣西南）。趙王歇、張耳被迫退至巨鹿城（今河北平鄉縣），很快又被秦軍王離部隊所包圍。趙王歇兵單糧少，危在旦夕，於是便派使者南下向楚懷王求援。
起義軍首領在彭城召開了緊急軍事會議，在這次會議上決定兵分二路：一路以宋義為上將軍，項羽為次將，範增為末將，率主力北上救趙，這路軍隊以宋義為統帥，號為“卿子冠軍”；另一路由劉邦率一支偏師向西挺進，直攻關中。會上還決定兩路大軍誰先進入關中，就立誰為關中王。
秦二世三年（前207年）二月，項羽在河北巨鹿大破秦軍，打敗章邯，活捉王離，完成救援趙國之任務。劉邦部自栗西向出擊高陽、陳留，再北上攻打開封、白馬，既達到了策應河北楚軍後方的目的，也保護了彭城，白馬是劉邦部西進前到達的最北端。直到北伐救趙的項羽部與秦軍的戰鬥已取得了優勢，劉邦率領的這支疲憊之師才開始了專心致誌的西征。時間是秦二世三年（前207年）三月，距受懷王之命約半年時間。
劉邦部離開白馬後，即開始攻擊開封以西的曲遇，再南下至長社、宛陵（即今河南鄢陵），轉向西北攻擊洛陽左近的潁陽、平陰等地。這期間曆時一個月，並收複了舊時韓國的十餘個城市。此後退軍至陽城，取道南陽、武關，此路線雖有孤注一擲的冒險意味，卻能最大限度地爭取時間。因為劉邦心中時時放不下懷王之約——先入關中者為關中王。
劉邦西征途中，第一次大的戰役是攻打昌邑（今山東境內）。秦軍昌邑統帥自知戰不過劉邦，便緊閉城門，憑借城深牆高進行固守，用弓箭、石塊來對付劉邦軍隊的刀槍。正當劉邦無計可施、一籌莫展之時，昌邑人彭越帶人前來助戰，二人合兵一處，再次攻打昌邑，仍然未果。於是撤兵到栗縣，正好遇到剛武侯，就把他的軍隊約4000人奪過來，並入自己的隊伍。又與魏將皇欣、魏申徒武蒲的軍隊合力攻打昌邑，仍然未果。彭越見昌邑久攻不下，就建議劉邦改道高陽，劉邦欣然采納，便和彭越約定日後相會，自己帶領人馬直奔高陽。
高陽有個貧寒落魄的老儒酈食其，負責看管城門，他說：“各路豪傑經過此地的甚多，隻有沛公才是個有德行的忠厚長者。”於是前去求見，遊說劉邦。劉邦當時正叉開雙腿坐在床上，讓兩個女子給他洗腳。酈食其並不叩拜，隻是俯身長揖，說：“如果您一定要誅滅沒有德政的暴秦，就不應該坐著接見長者。”劉邦被責問得不知所措，於是起身整理衣服，把他請到上座，謝罪說：“過去聽人說過先生的容貌，今天見麵才知先生的來意，不知如何破秦？”
酈食其說：“你的軍隊才1萬人，還是糾結的烏合之眾。用這麼薄弱的兵力去進攻強大的秦軍，無異於羊入虎口。為今之計不如先攻占陳留，陳留是交通要道，進可攻，退可守，城內又有大量糧食，這樣就有了進攻秦軍的根據地。我和陳留縣令是故交，我可以幫你去遊說，假如不成功我就留下做內應，相機助你破城。”
劉邦大喜，忙請酈食其先行，自己帶大軍連夜趕往陳留。酈食其到達陳留，遊說未果，就用酒灌醉縣令，趁機打開城門，放劉邦大軍進城，陳留就這麼被占領了。劉邦進城得到了許多兵器和糧食，投降的士兵也有1萬多。攻占陳留可以說是劉邦命運的一次轉折，攻占陳留之前，劉邦部眾不滿萬人，待取得陳留之積粟後，他即可招兵買馬、擴充實力，這對於西進滅秦是至關重要的。
因破陳留之功，劉邦封酈食其為“廣野君”，又任命其弟酈商為將軍，統率陳留的軍隊和自己一起攻打開封。秦將楊熊得知，帶兵前來解開封之圍，劉邦軍隊腹背受敵，麵臨被合圍的危險，劉邦果斷地放棄開封，轉而截擊楊熊。雙方在曠野上殺得難解難分，勢均力敵，幸虧張良帶著一隊人馬趕來，才打敗了楊熊。接著，劉邦又向南攻打潁陽，屠戮了潁陽城，通過張良的關係，占領了故韓國的轅險道。同時，劉邦又派酈商率偏師收複漢中，使自己進攻敵軍側翼獲得保證，也為日後奪取天下奠定了基礎。
劉邦越過武關，一路衝殺，同年十二月，率軍直逼嶢關（今陝西蘭陽東南）。嶢關是古代南陽與關中的交通要隘，易守難攻，是通往秦都鹹陽的咽喉要塞，也是拱衛鹹陽的最後一道關隘，秦朝派重兵在此把守，隻要破了嶢關，大軍就可長驅直入，直抵鹹陽。
劉邦要親自率領手下2萬兵馬強行攻取嶢關。張良勸諫道：“目前秦守關的兵力還很強大，我們不能輕舉妄動。”劉邦唯恐項羽大軍先入關中，因而心急如焚，忙向張良問計。
此次大謀略家張良再次顯示了過人的才華，他向劉邦獻了一個智取的妙計，說：“我聽說嶢關守將是屠夫之子，這種市儈小人，隻要用金銀財寶就可以打動他。您可以派先遣部隊，預備5萬人的糧餉，在四周山上，多豎旗幟，越多越好，給敵人造成大軍壓境的錯覺。然後派酈食其多帶珍寶財物去勸誘秦將，這樣秦將內貪重賄，外怕強兵，必然不戰而降。”劉邦大喜：“不戰而屈人之兵，上之上者也！子房之計甚妙！”當即派酈食其攜帶大量金銀珠寶隻身進入嶢關，招降秦兵。
嶢關守將不知道有多少大軍壓境，心裏非常害怕，此時又看到黃澄澄的財寶果然心動，於是同意獻關投降，並表示願意和劉邦聯合進攻鹹陽。劉邦大喜，馬上同意嶢關秦兵投降。“沛公不可！”張良出麵製止，他冷靜地分析道，“這隻不過是嶢關守將想叛秦，他的部下士卒不一定都能心服。如果士卒不從，半路上難保不發生變故，到時後果將不堪設想。不如現在乘秦兵不備，突然發動進攻，一舉消滅他們。”