蕭何與漢高祖劉邦的關係非常特殊，他們都是沛縣人，而且私交甚好。蕭何以精通律法卻不周納害人而成為沛縣主吏掾，比起做亭長的劉邦地位要高。後來，劉邦回到沛縣起兵反秦之時，蕭何與曹參實為其左右手。
由於史料缺乏記載，蕭何的具體出生年月及他的家世詳情已不可考，根據有關史料，我們隻能弄清蕭何生長的時代及其身份了。
蕭何和劉邦是同鄉，他們二人都是秦朝泗水郡沛縣豐邑（今江蘇省豐縣）人。秦朝時的豐、沛所在之地，在今天的江蘇省徐州市的西北、江蘇和山東兩省交界的地方，它位於今天微山湖的西麵，戰國時屬於宋國的疆域，宋國滅亡以後就歸屬於楚國了，被稱之為“西楚”。這個地區曆來是兵家必爭之地，早在戰國時代的宋國，它南邊和楚國相接，東鄰齊國和魯國，西近韓國、魏國。因此，它介於楚、齊、韓、魏幾個大國之間，地居交通要道，戰爭連綿不斷，民風強悍，習於攻戰。另一方麵，這個地區土地十分貧瘠，人口眾多，因而人民生活十分艱難困苦，他們往往為此遷徙流動全國各地。秦末斬木為兵、揭竿而起的陳勝、吳廣起義的策源地——大澤鄉，就是屬於泗水郡的西楚之地。
公元前221年，秦始皇憑借強大的武力，以席卷之勢統一了中國，吞滅了東方六國，然後把天下劃分為36個郡，每一個郡設置了郡守、郡尉、郡監等官。郡守負責本郡的行政事務，是最高的地方行政長官，郡尉輔佐郡守負責本郡的軍事，郡監輔佐郡守負責監察。一郡之內，又設置若幹個縣，萬戶以上的縣設縣令，不足萬戶的則設縣長，統治全縣人民。縣令、縣長之下設縣尉，管理全縣軍事；設縣丞，幫助縣令、縣長管理行政事務，並負責司法裁判，審理案件。一縣之內又分為若幹個鄉，鄉設三老，管教化，進行思想統治和控製；設嗇夫，負責替政府征收租稅和征發徭役；設遊徼，負責地方的社會治安，鄉之下還設有亭、裏等機構。這樣，秦始皇就在全國範圍內建立起了一套嚴密的從上到下的封建專製主義統治機構。蕭何當時就擔任了泗水郡沛縣的主吏掾（縣令的主要幕僚，相當於縣令的秘書一職）。
在秦朝的根據地關中（指函穀關以西今天的渭水流域一帶），那裏自從商鞅變法以來，就根據軍功大小賜予爵位、土地和官秩（官位），從而扶植了一大批軍功封建地主，成為秦政權的階級基礎和進行統治的依靠力量。但是在被秦國破滅的原山東（今河南省崤山以東地區）六國，情況迥然不同。為了加強對新占山東六國地區的有效控製，秦始皇把原山東六國統治階級的上層人物，即各國的貴族、官僚、大地主、大商人、地方豪強和知名人士等統統遷徙到鹹陽（秦朝都城，在今陝西鹹陽市東北）集中居住，而在原山東六國的廣大地區，便由中央政府派出郡守縣令進行治理。這些由秦中央政府派下來的郡守縣令便在當地擢用一批原來世居於此的地主，來幫助他們進行統治。蕭何一家就正是這樣的地主世家，所以他很快就被沛縣縣令選中為自己的助手。而且像郡縣守令這樣主要官員的屬員、助手，必須具備一定的文化修養，必須善於寫作而且明習法令條文，而當時的蕭何正好也具備這些條件。這樣出身於地主家庭又任職於秦朝統治機關的蕭何，就自然而然地成了秦朝新征服地區統治階級下層中的一員。