南京國民政府遷渝後，重慶逐步 “中央化”。1938年 8月 1日，行政院國務會議決定，免去重慶市長李宏錕職務，任命蔣誌澄為重慶市長。李原為劉湘手下師長，蔣誌澄為浙江諸暨人，係宋美齡英美係成員，也是蔣介石派來的親信。1939年1月30日，國民政府提升重慶為特別市。同年 5月 11日，蔣誌澄辭職，國民政府任命賀國光為重慶市長。賀為湖北蒲圻人，1933年 12月19日奉蔣介石命擔任國民黨軍事委員會委員長武漢行營駐川參謀團主任，即日進入重慶。1935年 10月 3日，駐川參謀團改組為國民政府重慶行營，賀任參謀長，代理行營主任。此次出任重慶市長後，國民政府又提升重慶市為行政院直轄市。1939年四川省主席劉湘死後，國民政府派張群繼任，遭到地方反對，又改派劉湘手下將領王纘緒出任四川省主席，引起川軍七師長聯名反對。蔣介石為平息風潮，親兼四川省主席，派賀國光為秘書長代理省務。賀調成都後， 1939年 12月 5日，國民政府行政院決議吳國楨任重慶市長。1940年 9月 1日，國民政府正式宣布重慶為陪都，10月 1日舉行建都慶祝大會。
吳國楨，1903年出生湖北建始。留學美國普林斯頓大學獲政治博士學位，曾任大學教授。進入仕途後在外交部武漢交涉公署任特派員、秘書、交際科長，在漢口市任財政局長，出任漢口特別市長等職，頗有政績。1938年保衛大武漢時，深受蔣介石夫婦重視，延攬至侍從室工作。1938年蔣介石在重慶設最高國防委員會時，派他為政務處長，繼而為首任陪都市長。因其受美國教育，憬憧西方民主生活，吳國楨夫婦英語非常流利，常陪同蔣介石夫婦出席國際活動，外國記者評論吳是一顆中國政壇的“希望之星”。 1943年宋子文以行政院副院長兼外交部長作為特使赴美，指定吳以外交次長代理外交部長，因此吳辭去陪都市長職務。宋回國後，吳又出任國民黨中宣部長。抗日勝利，繼錢大鈞出任上海市長。
在市長任內，一套民主作風，與蔣介石法西斯統治相比，所作所為尚能獲得一些好評。
1949年初蔣介石被迫作出“總統引退”，上海知名人士以老外交家顏惠慶為首，組織和平代表團至西柏坡中共中央所在地，就國共兩黨實現和平的可能性進行會談。毛澤東請他們吃飯時，代表顏惠慶提出上海市長吳國楨是一位十分稱職的行政官員，有學識又有能力，共產黨把他列為首批戰犯，對此表示難以理解。毛笑著說，那絲毫沒有關係，傅作義將軍也是頭等戰犯，但他到我們這邊來了。你回去告訴吳國楨，讓他就呆在那裏，既然你們喜歡他，我們讓他留在上海當市長。還對周恩來說：“你和吳國楨是同學，由你來負責安排。”在南開中學讀書時，周是吳的大哥，吳是小老弟，曾結拜為弟兄，因此周照毛主席的指示爭取吳留在大陸，立即指示上海黨組織保護吳國楨並敦促其留在崗位上，等待上海解放。遺憾的是吳為報效蔣介石知遇之恩，周的爭取努力未能奏效。兩人從此天各一方，再未謀麵。 1949年 4月，吳出任“台灣省主席”，他認為拯救蔣介石集團，唯一的辦法是采用英美式民主政治，這恰恰與老蔣的獨裁政治難以並存。後來老蔣對吳攤牌，隻要他扶助小蔣，吳可任行政院長（即總理）。這時美國放風，要把吳推到“總統”座上，因此蔣經國一麵發動台灣學生搞“反美遊行”，一麵加害吳國楨。吳在小蔣所製造的一次車禍中，九死一生，一氣之下出走美國。小蔣為平台灣內部的不滿，指定立法院製造對吳的一套誹謗之言，吳加以反擊，造成隔海的輿論大戰。台灣作家江南訪問吳國楨後寫了一本蔣經國的書，揭露了許多鮮為人知的事。小蔣利用台北的幫會在美暗殺江南，恐嚇吳國楨。
對於祖國，吳國楨十分懷念。1982年冬，吳的長婿俞益元從大陸帶了一張吳與周恩來在南開中學結拜兄弟時的照片。吳見此 67年前之珍貴照片，一時百感交集，回憶亡友之情誼，信筆題詞：七十年事，今又目睹；約為兄弟，後為異主；龍騰虎變，風風雨雨，趨途雖殊，旨同匡輔；我誌未酬，君化灑土，人生無常，淚斷沙埔。
吳對中國大陸進一步研究，對《鄧小平文選》認真閱讀後，他說：“小平先生想做之事，是扭轉乾坤之事，就曆史而言能成此種大事者一是要先見得到；二是要後做到……鍥而不舍，百折不回，則何事難成之有！不禁為國家為民族企望其早日成功。”
1984年春，應全國政協主席鄧穎超和中共中央統戰部長楊靜仁聯合邀請，吳擬於 9月回國參觀，並參加新中國成立 35周年慶祝活動。興奮不已的吳國楨，突然於6月6日病逝美國薩凡寓所，終年 82歲。