1359年5月，察罕帖木兒進兵圍汴梁，先駐紮於虎牢，派遊騎兵出南道，攻打汴梁以南的歸、亳、陳、蔡等地；另一支官軍出北道，進攻汴梁以東各地，還在河上部署戰船，水陸並下攻曹南，占據黃陵渡。朝廷又征發秦兵出函穀關、過虎牢；發晉兵出太行，渡黃河。各路元軍會於汴城之下。劉福通固守城池，不敢輕易出戰。8月，汴梁陷落，劉福通與韓林兒被迫又撤到安豐。
1361年5月，劉福通部將李武、崔德投降李思齊。7月，察罕帖木兒偵察得知山東起義軍內部自相攻殺，力量削弱，遂大會諸將，分路並進，向山東發動了大規模的進攻。8月，察罕帖木兒陸續攻下了山東大部分地區。宋田豐、王士成以東平、濟寧投降察罕。次年6月，二人又刺殺了察罕帖木兒，進入益都。
1363年2月，降於元朝的高郵張士誠發兵攻安豐，以大將呂珍為前鋒，以其弟士信率大軍繼後。呂珍至安豐後包圍了該城。3月安豐陷落，劉福通戰死。朱元璋率兵解安豐之圍，挾小明王南還，使之居滁州。1366年12月，朱元璋命廖永忠到滁州迎小明王韓林兒，行至瓜步（江蘇六合東南）渡江時船沉，小明王溺死江中。至此大宋政權結束。
在北方紅巾軍逐漸走向衰敗的同時，南方的紅巾軍政權也發生著蛻變。天完政權一度在長江中遊有著很強的勢力，但隨看形勢的進展，其內部也發生了分裂。丞相倪文俊個人野心逐漸膨脹，想謀殺徐壽輝奪取帝位，結果沒有得逞，於是自漢陽奔逃到黃州，1357年9月被部將陳友諒殺死。陳友諒曾經追隨倪文俊攻陷過許多州城，立有戰功，遂被進用為領兵元帥。倪文俊將徐壽輝迎至漢陽後個人專權，也引起了陳友諒的不滿，因此他設下了伏兵將倪文俊殺死，並統領其部眾。陳友諒自稱宣慰，不久又為平章政事，開始領兵向東南進攻，次年正月與趙普勝等攻克安慶。4月，攻取龍興路（南昌），5月，取吉安路，部將康泰等攻福建邵武路。9月，陳友諒攻取贛州路，後又破福建汀州路。1359年，陳友諒殺趙普勝，迎徐壽輝居江州（江西九江），友諒自稱漢王，控製了天完政權。1360年閏5月，陳友諒攻克太平（安徽境內），殺害了徐壽輝，自稱漢帝，改元大義。這時天完政權結束，大漢政權已經失去了農民起義的性質，演變成為一支地方的割據勢力。原徐壽輝、趙普勝的一些部將投奔了朱元璋。而天完時部將明玉珍已經占據川蜀各地，1361年也在成都稱帝，建立大夏政權，改元統。
自北方紅巾軍失敗以後，存在於各地的武裝力量都成為割據勢力，不再屬於農民起義的範疇之內了。
從總體來說，元末紅巾軍大起義前後持續十幾年，鬥爭的烈火燃遍大半個中國，黃河、淮河、長江、珠江的廣大地區都有起義軍的足跡，這次起義同樣具有偉大的曆史意義和作用。首先它摧毀了元王朝的統治基礎，決定了元朝的滅亡。參加郭子興起義軍的朱元璋，在其勢力強大之後，終於推翻了元朝，把蒙古統治者趕到塞外。其次，起義軍沉重打擊了蒙漢地主階級，緩和和改變了土地高度集中的狀況。第三，使大批的驅口和奴隸獲得了自由。此後，驅口的名稱就不再出現了。