紅巾軍的勢力逐漸強盛，自汴京以南已攻陷了鄧、許、嵩、洛等地。其中有一支起義軍隊伍曾進抵黃河北岸的懷州（河南沁陽），後被察罕帖木兒打敗。這一年南方的徐壽輝又攻克長江中遊地區的許多城市。
1356年（至正十六年），中原紅巾軍與元軍展開了激戰。宋將李武、崔德率軍西進，6月破商州，9月破潼關，又東轉攻取陝州，北渡黃河，克平陸，攻安邑。元將察罕帖木兒率領騎兵追擊這支起義軍，又奪回了被起義軍攻占的諸州縣。劉福通還遣諸將分別進攻河南、河北、山東等地，京師大震。劉福通領兵與答失八都魯在河南相持。11月，劉福通攻克河南府（洛陽）。答失八都魯從陳留進兵，攻取夾河上的劉福通營寨。12月，兀車攻陷太康。
在長江中遊的徐壽輝部繼續有所發展。正月，天完政權遷居漢陽，以倪文俊為丞相，改元太平，政令可達於湖北、湖南、安徽、江西、江浙、福建和廣西許多地方。
1357年2月，劉福通遣部將毛貴領兵攻陷膠州。李武、崔德等又破商州、攻武關，直趨長安。而後又分兵進攻同州、華州等地，三輔地區為之震恐。當時豫王阿剌忒納失裏以及省、院的官員全不知道如何禦敵，後來致書給察罕帖木兒求援。察罕帖木兒領輕兵五千人，與李思齊等日夜兼程，進入潼關後與起義軍相遇，起義軍退走南山，進入興元（陝西漢中）。
3月，毛貴攻陷萊州，山東宣慰副使釋嘉納敗死。起義軍又攻陷益都路，益王賈奴逃遁，進而克濱州，至此，起義軍攻占了山東諸邑。
6月，劉福通統領大軍進攻汴梁，同時分兵三路北伐，東路軍以占領山東的毛貴為主力，直入河北，進逼大都。中路軍由關先生（關鐸）、破頭潘、馮長舅、沙劉二、王士成等人統領直趨晉冀。西路軍由白不信、大刀敖、李喜喜、李武、崔德等人統領入關中。劉福通部又先後攻陷曹、濮、大名、衛輝諸路。元將答失八都魯領兵前來追討。順帝又下詔遣知樞密院事達裏麻失裏領兵支援。元軍分別駐於雷澤、濮州，以防禦劉福通軍。12月，達裏麻失裏戰死，諸軍大潰，答失八都魯被迫退守石村。朝廷懷疑他輕視起義軍，坐失了戰機，接連派使者催促他出戰。劉福通的偵察人員得知這一情況後，起義軍就偽造給答失八都魯的書信，故意丟在半路上，朝廷使者果然拾到了書信，上奏給朝廷，確信他與起義軍相通。答失八都魯聞知後憂憤而死。
1358年，劉福通部繼續大舉北伐。2月，東路軍毛貴克青州、滄州、長蘆鎮，又攻陷濟南路，元朝守將愛的戰死。毛貴在山東設立賓興院，選用故宮。又在萊州建立360處屯田，每屯相隔15千米。督造大車百輛，運送糧儲，無論官田民田都隻收十分之三的稅糧，冬天時陸運；夏天時水運。元朝淮南行樞密院副使兼山東宣慰使都元帥董摶霄奉命赴長蘆，剛剛駐紮於南皮縣的魏家莊，就被毛貴率軍襲擊，摶霄被殺而死。3月，毛貴軍攻克薊州，前鋒軍進至柳林（今北京市通縣南），元樞密副使達國珍戰死。大都震驚，元順帝驚慌失措。朝臣當中有人議論要遷都北逃。左丞相太平（賀唯一）則堅持固守，順帝這才下令同知樞密院事劉哈剌不花領兵拒戰，毛貴軍受挫，由於孤軍深入，不能久留，毛貴率軍退回山東。京師這才安定下來。4月，西路李喜喜進至鞏昌，被元察罕帖木兒、李思齊、張良弼等打敗，轉而進入蜀中。5月，劉福通率軍攻克汴梁，守將竹貞敗走。劉福通自安豐將小明王接入汴梁，建為都城。中路軍關先生、破頭潘等迅速北進，越過太行山進入山西，10月攻克大同，12月直搗元上都，焚燒了宮室，然後東進遼陽，攻入高麗。至此，實際上由劉福通領導的大宋政權發展到高峰，勢力東到齊魯，西出函秦，南過閩廣，北抵幽燕，出現了自起義以來的鼎盛局麵。
1359年以後，中原紅巾軍力量漸衰。由於紅巾軍的成員多係農民，普遍帶有散漫性，各自為政，相互之間不能很好的配合。甚至互相傾軋，削弱了戰鬥力。4月，毛貴被趙君用所殺。7月，宋將繼續祖從遼陽還益都，又殺趙君用。東路軍從此一蹶不振。其次在戰術上，起義軍長於流動作戰而不會建立根據地。各路軍在北伐時攻破了許多城池，然而並沒有鞏固所取得的戰果，隨取隨失。第三，軍隊紀律不嚴整。中路軍長途遠征，勢如破竹，所向無敵，然而軍紀敗壞。進入高麗後，高麗迅速投降。但在駐守時卻不能約束軍隊，引起高麗人民的極大憤恨，高麗施用美人計，將他們的戰馬和武器藏匿起來，一切妥當之後發動了反擊，包括關先生在內的大批將士被殺，隻剩下萬餘人逃回，結果又被盛怒等待他們的元軍一網打盡。第四，元朝政府在擊退東路軍，消除對大都的威脅之後，又采取了各種辦法對付起義軍。他們除了官軍之外，還號召各地的地主建立武裝，並封官許願，讓他們去鎮壓紅巾軍。另外也采取各種誘降的手段分化瓦解反元的武裝力量。這樣，起義軍由於自身的弱點和外部的壓力，逐漸陷於被動狀態。