公元1548年戊申明嘉靖二十七年李時珍31歲。
此乃他博覽群書，收獲最大，提高最快的時期，對以後的研究工作具有決定意義。
公元1549年己酉明嘉靖二十八年李時珍32歲。
大量閱讀本草著作，不斷發現舊本草存在許多缺點和錯誤，認識到《神農本草經》所載藥物不多，三品分類法已不實用：《名醫別錄》也有不少欠妥的地方，《經史證類本草》最為完備，也已成書400多年，藥物品種應加以充實，分類應加以改進。
公元1550年庚戌明嘉靖二十九年李時珍33歲。
經過十年讀書，刻苦鑽研醫學典籍，不斷提高醫藥理論知識水平，終於立下雄心壯誌，重修本草，造福人民。八月，俺答圍困京師，焚掠外城三晝夜而去。
公元1551年辛亥明嘉靖三十年李時珍34歲。
開始重修本草的準備工作。
公元1552年壬子明嘉靖三十一年李時珍35歲。
正式編纂《本草綱目》。首先考慮按《通鑒綱目》體例重新建立分類原則。
是年，俺答犯大同，分兵犯三關、寧夏。倭寇入浙江，大掠舟山、象山。
河決徐州，淤運河40餘裏。內憂外患日益嚴重，統治者仍荒淫無恥，選民女三百入官。
公元1554年甲寅明嘉靖三十三年李時珍37歲。
為修訂本草準備第一手資料，繼承父親寫《蘄艾傳》、《人參傳》的經驗，對蘄州名貴藥物"蘄蛇"進行深入的實地考察，寫了《蘄蛇傳》Q書已失傳，部分內容保留於《本草綱目》。
世宗迷信道教益甚，迫切地祈求長生成仙，日夜齋戒禱告。連年大饑，四方流民就食京師，死者枕籍。
公元1555年乙卯明嘉靖三十四年李時珍38歲。
因醫術精湛，楚王朱英^聘李時珍為奉祠所的奉祠正（主管祭祀），兼管良醫所事。楚王長子患暴疾，李時珍醫治得愈。
公元1556年丙辰明嘉靖三十五年李時珍39歲。
在楚王府。楚王酷愛煉丹求仙，寵信道士。李時珍常與道士發生爭執，無法施展精湛醫術，隻得去武昌蛇山觀音閣為群眾義務治病，向群眾尋方問藥，繼續研究醫藥。
世宗求仙益急，命官吏采靈芝上貢，又派官吏到薪州、河南等地采礦，到處勒索群眾。蘄州的白花蛇也是貴族官僚勒索之名貴藥物。抗倭名將戚繼光始於浙江組織民眾建立"戚家軍"。
公元1557年丁巳明嘉靖三十六年李時珍40歲。
住楚王府。時往武昌觀音閣與和尚攀談，為群眾治病，接近群眾，詢問方藥，為修本草作準備。為求長生，世宗命順天府、廣東采貢珍珠。派官員去福建、廣東采龍涎香。福建、廣東，時有民眾起事。葡萄牙殖民者竊據我澳門，自設官吏。
公元1558年戊午明嘉靖三十七年李時珍41歲。
是年，朝廷令地方舉薦名醫入太醫院補缺，經楚王推薦，李時珍入北京太醫院。有機會出入禦藥庫、壽藥房，見識許多珍貴藥物，對重修本草有利，他和酷愛煉丹求仙的貴族們不相投，故不受重視。且淡於功名利祿，一心鑽研醫藥學，任職一年，托病辭職。史稱曾任太醫院院判（正，不確。
公元1559年己未明嘉靖三十八年李時珍42歲。
離太醫院，途經河南，返家鄉，沿途略作藥物調查。
公元1560年庚申明嘉靖三十九年李時珍43歲。
居家編撰《本草綱目》。同時總結自己的醫學心得，寫醫書、脈學著作。
公元1561年辛酉明嘉靖四十年李時珍44歲。
在雨湖北岸紅花園築新居，號"蘧所館"0新居瀕臨雨湖。時珍自此別號瀕湖寫成醫學著作《瀕湖醫案》、《三焦客難》、《命門考》、藏圖論》。諸書均失傳，《本草綱目》保留其部分內容。
公元1562年壬戌明嘉靖四十一年李時珍45歲。
居蓮所館，繼續整理自己多年研究醫學的心得。並為撰寫《本草綱目》作資料準備工作。
嚴嵩以罪罷官，其子世藩下獄，大快人心。倭寇猖獗，福建慘遭蹂躪，命俞大猷、戚繼光為正副總兵以剿之。世宗求仙更急，派官吏四處搜求方士、方書。
公元1563年癸亥明嘉靖四十二年李時珍46歲。
居蓮所館。研究脈學和本草學。戚繼光敗倭寇於福建。倭寇受巨創。
公元1564年甲子明嘉靖四十三年李時珍47歲。
脈學專著《瀕湖脈學》寫成，序中自署："嘉靖甲子上元，書於瀕湖所。"脈學著作《奇經八脈考》、《脈訣考證》也寫於此時前後。長子建中舉於鄉。
公元1565年乙醜明嘉靖四十四年李時珍48歲。
不辭辛勞，外出查訪藥物，弟子龐憲和次子建元隨行。此四年間，經常在外，足跡遍於湖廣、江西、安徽、江蘇等地，所到之處向藥工、藥商、農夫、樵夫、漁翁、礦工、老嫗詢問各方麵藥物知識，親自采摘嚐試，隨手記錄，帶回標本，為《本草綱目》收集豐富的第一手資料。風餐露宿，備受辛苦。
殺嚴嵩之子世藩。抄沒嚴家財產，得黃金3萬多兩，白銀300多萬兩，珠寶價值數百萬。削嚴嵩為民，兩年後死。國內除一大害。
公元1566年丙寅明嘉靖四十五年李時珍49歲。
繼續外出，采集藥用植物，解剖藥用動物，繪製藥物圖。同時注意收集民間各種單方、驗方，後來編輯為《瀕湖集簡方》，書已失傳，其內容保存於《本草綱目》附方中。
戶部主事海瑞上疏批評世宗久不視朝，專事齋醮。觸怒世宗，被捕下獄論死。
十二月，世宗因服方士"長生"丹藥，中毒而死（1507：1566年）。太子朱載星即位，為穆宗。
公元1567年丁卯明穆宗隆慶元年李時珍50歲。
繼續外出訪查藥物，收集資料。明代著名政治改革家張居正入閣，參與機要。此後，居正秉權15年，其中為首輔10年，國事稍有改良。
穆宗下令廢除一切壇醮，撤除煉丹所，嚴懲宣揚封建迷信的方士，社會風氣為之一變。重抄《永樂大典》的工作，自1562年開始，至是年四月完成。
公元1568年戊辰明隆慶二年李時珍51歲。
繼續外出訪藥。大學士張居正向穆宗直陳核名實、飭武備等六條政綱，力求改革吏治，振興朝政。
公元1569年己巳明隆慶三年李時珍52歲。