居蓮所館，編《瀕湖集簡方》，撰寫《本草綱目》初稿。海瑞以右僉都禦使巡撫應天，整飭吏治，剛直不阿，貪官、惡霸不敢作惡。
戚繼光為總兵官，鎮守東北邊關，國威始振。
公元1572年壬申明隆慶六年李時珍55歲。
五月，穆宗（1537：1572年）卒。神宗朱翊鈞繼位。政治家張居正任首輔，力行係統的改革措施，上《帝鑒圖說》。隆慶年間，寧國府太平縣（今屬安徽）已行人痘接種法，17世紀末傳入俄國、土耳其，再傳入西歐。
公元1573年癸酉明神宗萬曆元年李時珍56歲。
編撰《本草綱目》已進入完成初稿階段。先後查閱了前人的藥物學著作800多種Q張居正設立章奏考成法，整頓吏治。明神宗萬曆年間，中國封建社會在政治改革家張居正治理下，有一度好轉，但為時不久。統治集團更加腐朽，土地高度集中，社會危機日益嚴重，不斷出現農民起義、市民暴動，邊境亦無寧日。
公元1574年甲戊明萬曆二年李時珍57歲。
居蓮所館，反複修改《本草綱目》初稿。
公元1576年丙子明萬曆四年李時珍59歲。
居蘧所館。此時，李時珍已有建中、建元、建木、建方；樹宗、樹聲、樹勳、樹本。
公元1577年丁醜明萬曆五年李時珍60歲。
居蓮所館。張居正父喪，但仍"奪情"任職，主持朝政，引起保守人物的攻擊。
公元1578年戊寅明萬曆六年李時珍61歲。
《本草綱目》編撰完成。編寫過程中"三易其稿"，曆時27年。《本草綱目》卷一序例末段寫道："始於嘉靖壬子，終於萬曆戊寅，稿凡三易。分為52卷，列為16部，部各分類，類凡60，以類為綱，以藥為目。"書中共收藥物1892種（據劉衡如校點本統計實為1897種），其中李時珍所增藥物為374種。附藥圖1109幅，為次子李建元繪；附方1096方。它是中國醫藥史上的空前巨著，集16世紀前醫藥學之大成，為發揚中國文化作出光輝貢獻。這一藥學巨著，實際上是李時珍一家三代人辛勤勞動的成果。
金陵版《本草綱目》上載有輯書姓氏："敕封文林郎四川蓬溪知縣蘄州李時珍輯。雲南永昌府通判男李建中、黃州府儒學生員男李建元校正。應天府儒學生員黃申、高第同閱。太醫院醫士男李建方、蘄州儒學生員男李建木重訂。生員孫李樹宗、李樹聲、李樹勳次卷。荊府引禮生孫李樹本楷書Q"又《本草綱目》附圖卷上有："階文林郎、蓬溪知縣李建中輯，府學生男李建元圖，州學生孫李樹宗校。"其中還包括他弟子龐憲等的功勞。《湖廣通誌》說："弟子龐鹿門嚐助成《本草綱目》。"
公元1579年己卯明萬曆七年李時珍62歲。
到黃州、武昌等地聯係《本草綱目》刻印之事，沒有結果。隻身赴南京尋求書坊，接洽刻書事宜。此後數年，常為刻書事勞神。神宗下詔毀天下書院，共毀64所。
學者何心隱（1517：1579年）遇害。心隱原姓梁，名汝元，號夫山，江西永豐人。著《原學原講》大講辦書院講學之益，以"妖道"罪被捕致死。
是年，潘季馴主持的巨大治河工程完工，築堤300餘裏，費銀56萬餘兩。使上下千裏一片汪洋的重災區，得以恢複生產，出現多年未有的興旺景象。
公元1580年庚辰明萬曆八年李時珍63歲。
於南京聯係刻書事宜；並繼續作藥物調查工作。九月初，曾去江蘇太倉弇山園訪問學術界著名領袖王世貞，請他為《本草綱目》寫序。
王世貞曾任湖廣按察使，時已罷官居家；延李時珍留居數日，相談甚洽；欣然同意為書寫序，並寫詩戲贈李時珍。
公元1582年壬午明萬曆十年李時珍65歲。
南京書坊無人願意刻印《本草綱目》。李時珍約於此年前後失望而歸。從此晚年居家，繼續以醫術為人民造福，間與師友往來，飲酒賦詩自娛。
六月，著名政治家張居正（1525：1582年）卒。居正字叔大，號太嶽，湖北江陵人。死後諡文忠公。著有《張文忠公全集》。
公元1583年癸未明萬曆十一年李時珍66歲。
居蓮所館。對《本草綱目》再作個別修改。
張居正死後，忌恨者紛紛攻擊之。是年，追奪其官爵。女真貴族努爾哈赤起兵犯遼東。以後統一建州諸部，成為威脅明朝的強大勢力。
公元1584年甲申明萬曆十二年李時珍67歲。
居蓮所館。世態炎涼，刻書渺茫，心情沉重。
公元1585年乙酉明萬曆十三年李時珍68歲。
神宗下詔毀天下私立書院。
公元1586年丙戌明萬曆十四年李時珍69歲。
居蘧所館。晚年多玩詩詞自娛，寫有《蘧所館詩話》，已佚。
是年，李時珍的家鄉爆發農民起義。首領梅堂被官兵所俘，劉汝國繼續領導鬥爭。
公元1587年丁亥明萬曆十五年李時珍70歲。
為紀念70壽辰，自紀《蘧所館詩集》（失傳）。長子建中從四川蓬溪回家，全家團聚。
公元1588年戊子明萬曆十六年李時珍71歲。
居蓮所館。農民領袖劉汝國稱順天安民王，領導數萬農民軍，轉戰於黃州、宿鬆、太湖等地。神宗下詔修江南水利，起用潘季馴第四次總督河道工程。
女真族首領努爾哈赤（清太祖）兼並建州女真族五部，形成統一的強大勢力，為明末主要威脅。
公元1592年壬辰明萬曆二十年李時珍75歲。
病臥蓮所館。全國手工業、商業發達地區，聲勢浩大，長達40年的市民暴動從此開始，突出地反映了新的生產關係同封建製度的矛盾。
公元1593年癸巳明萬曆二十一年李時珍76歲。
一代科學巨人病卒於家。臨終前未見到刻印的《本草綱目》。囑次子建元來年將《本草綱目》進奉於朝。他去世後三年，1596年（萬曆二十四年）十一月，建元將書進獻給神宗。在《進〈本草綱目〉疏》中寫道："臣故父李時珍，原任楚府奉祠正，奉敕進封文林郎、四川蓬溪知縣。生平篤學，刻意纂修。曾著本草一部，甫及刻成，忽值數盡。撰有《遺表》，令臣代獻。"《疏》中全文引入李時珍《遺表》。疏上，神宗批道："書留覽。禮部知道。"科學巨人李時珍同妻吳氏合墓葬於蘄州東門外雨湖南岸。