在正德十四年嘉靖的父親興獻王死去，小嘉靖以世子的身份繼理王府的事宜。雖然王府事務繁雜，但他在母親和府中官僚的輔助之下處理得也是井井有條。在兩年之後，他正式繼承了父親的王位。如果按照他現在的生活方式繼續生活下去的話，小嘉靖可能會是一個不錯的王位繼續人。但就在這一年的三月十四日，遠在北京裏發生了一件大事，這件事的出現改變了小嘉靖的後半生的命運。就在這一天，荒嬉怠政十六年的明武宗朱厚照，死於他的豹房之中。盡管他一生玩弄女性，後宮裏妃嬪成千，卻沒有為他留下一個子女。而武宗臨終之前，也沒有對由誰來繼承帝位作出安排，隻是告訴他身邊的內侍，一切由他的母親慈壽太後與輔政大臣商議決定。對此，許多大臣主張從皇族的子侄輩中選擇一人過繼到武宗的名下，成為皇太子，然後再行帝位，而當時秉政的內閣首輔楊廷和力排眾議，他從袖中摸出早已準備好的《明皇祖訓》提出：兄終弟及，是大明的一貫製度，並提出應仿英宗被俘，景泰帝繼統的故事，將興獻王長子迎放宮中入嗣帝統。慈壽後太後對楊廷和的意見沒有表示反對，其他大臣也不便爭執下去，於是迎立興獻王長子便成為了定議。
明武宗生前雖然沒有留下遺詔，但楊廷和與慈壽皇太後所商議的結果，必須以遺詔的名義頒布，其中有這樣一段話是：皇考孝宗敬皇帝親弟、興獻王長子厚熜，聰明仁孝，德器宿成，倫序當立，已遵奉祖訓兄終弟及之文告於宗廟，請於慈壽皇太後與內外文武群臣，合謀同詞，即日遣官迎取來京，嗣皇帝位。四月二十二日，十五歲的小嘉靖告別了母親，在大學士梁儲和太監穀大用一行的陪同之下，風塵仆仆地由安陸趕到了京郊，內閣為他安排了莊嚴和氣派的入都儀式，禮部官員也將登極的儀注呈給了小嘉靖。小嘉靖打開仔細的觀看了一番，儀注上寫明讓他由東華門而非由大明門入居文華殿，憑他掌握的皇家禮儀知識，他知道這意味著什麼。當即他的臉上就表現了一種非常不滿的表情，並命手下人打道回府，不進京去了。他的這一舉動，使得本來喜氣洋洋的歡迎儀式出現了尷尬的場麵，把各位大臣也嚇住了。左長史袁宗臬趕忙上前叩問拒入的理由，嘉靖不由得朗聲說道：“遺詔上明明寫著我是根據兄終弟及的祖訓來繼承皇位的，而你們卻按照太子的嗣禮來迎接本王，本王來這裏並不是要來做太子的。”這時在一旁的楊廷和眼見出了岔子，趕忙上前親自解釋，企圖說服年小的喜靖按照原來的計劃入城，然而嘉靖對自己的身份問題是毫不讓步。正在雙方僵持不下的時候，皇太後親自出麵，決定尊重嘉靖的意見，率文武百官三次上表勸進，嘉靖才於中午時分動身入宮，並於當天在奉天殿舉行的即位大典。嘉靖就是他為自己選取的年號，希望平亂求治，光大自己的大明帝國。