青黴素。 他在報告中指出， 該培養液中的青黴素能抑製革蘭氏陽 性球菌生長，可用來鑒別革蘭氏陽性菌和陰性菌。不過，弗來明博士當時沒有做葡萄球菌和 肺炎鏈球菌的抗感染實驗，也沒有想到用青黴素來作為治療藥物用於臨床。 1932 年，Raistrick 博士報告青黴素提取方法；1941 年，Florey、Chain、Heatley 等博士 先後發現青黴素粗製品有抗感染效果。隨後，青黴素被應用到臨床治療感染性疾病。1942 年，Waksman 在美國細菌學會提出“抗生素”一詞，至此，抗菌藥物時代來臨。 由自然性轉向化學合成 1945 年至 1947 年以後，青黴素開始在臨床普遍使用。 從 1942 年開始美國的製藥公司開始了抗生素的篩選工作。隨著研究的不斷深入和青黴 素提取技術的進步，青黴素由黃色物質變為白色物質，培養液中青黴素產量由每毫升 500 單位提高到每毫升 50000 單位以上，在臨床逐步大量使用。 在青黴素臨床應用的同時，科研人員先後於 1944 年發現鏈黴素，1947 年發現氯黴素， 1948 年發現金黴素，1949 年發現土黴素，1951 年發現紅黴素。這些新型抗菌藥物都來自於 細菌和真菌。後來，隨著化學合成技術的發展，在弄清自然來源的抗生素的結構後，人們開 始生產半合成抗生素，許多半合成抗生素加入到了抗感染隊伍中。 雖然 1945 年 Brotzu 就發現了頭胞菌素， 但直到上世紀 60 年代人們才確定了頭胞菌素 C 的化學結構， 並開始進行對耐藥菌有效的半合成抗菌藥物研究。 最先用於臨床的頭胞菌素是 頭胞噻酚。自 1972 年開始，美國、日本、法國等國家的大型製藥公司先後推出頭胞孟多、 頭胞呋新、頭胞替胺、頭胞噻肟、頭胞唑肟、頭胞呱酮、磺苄頭胞菌素、頭胞西尼、頭胞美 唑以及口服頭胞菌素等。1976 年硫黴素被發現，同時第一個 β-內酰胺酶抑製劑—克拉維酸 問世。 除抗生素外， 磺胺藥也在 20 世紀初被開發利用。 第一個磺胺類藥物“百浪多息 （Protosil） ” 是由 Klarer 和 Mietzsch 於 1932 年首先合成，是由多馬克醫師所實驗的對溶血性鏈球菌感染 有治療作用的係列偶氮染料之一。當時產褥熱的死亡率很高，磺胺藥問世後，產褥熱的病死 率急劇下降，並隨著更有效的磺胺藥的出現其病死率進一步降低。 從磺胺藥的問世到青黴素等 β-內酰胺類抗菌藥物的不斷發展， 及其他抗菌藥物陸續投入 臨床使用，抗菌藥物在人類與感染性疾病的鬥爭中發揮了舉足輕重的作用。 耐藥問題接踵而至 1940 年，青黴素剛開始投入臨床時的藥敏實驗顯示，所有金黃色葡 萄球菌（簡稱“金葡菌”）均對其敏感。1942 年，Ramel-kamp 和 Maxon 報道出現對青黴素耐 藥的金葡菌，其實際出現時間應為 1941 年。1944 年，Kirby 從 7 株耐青黴素金葡菌中提取 出青黴素酶。隨著青黴素的廣泛使用，金葡菌的耐藥性迅速增加，當時主要通過質粒介導的 誘導性 A 類 β-內酰胺酶水解青黴素。為解決這一問題，1961 年甲氧西林問世並投入臨床使 用，不久之後報告出現耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 。後來研發的萬古黴素對 MR 鄄 SA 一 直相當敏感，但在 20 世紀 90 年代末期，又有對萬古黴素敏感性降低的金葡菌的報告，2002 年以來美國已先後報道 3 株對萬古黴素完全耐藥的金葡菌。 20 世紀 50 年代中期，革蘭氏陰性菌和葡萄球菌出現耐藥性開始引起人們的注意。1957 年發現並開始研究卡那黴素對耐藥菌的效果， 並於 1958 年將其應用於臨床。 1959 年 Rolinson 博士發酵生產 6—APA 成功，於是開始研究開發抗青黴素酶（β—內酰胺酶）和對耐藥菌有 效的半合成青黴素。 為滿足臨床需要，廣譜青黴素及頭胞菌素的開發與應用發展迅速，但細菌的耐藥性也進 一步發展。 人們發現， 抗菌藥物時代以前的質粒不帶耐藥基因， 而當前的質粒攜帶耐藥基因，
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