20世紀初的美國，各界呈現一片欣欣向榮。洛克菲勒的屬下機構更為他賺進成千上萬的利潤，連子孫輩也用不盡的財富。在那種情況下，洛克菲勒的煩惱便是如何用錢，他無法像別人一樣隨便捐獻便能獲得心安，他一定是有計劃、有規律地捐獻，使捐款不但要花在有意義的事上，還希望看到成果。他堅持捐款的四大原則：一、主要把錢捐給組織完整的機構。
二、以拋磚引玉的辦法捐款，引來更多的善心和款項。
三、捐款是要協助並培養受益人的一技之長，使之日後能自立，而不因此養成依賴的習慣。
四、主要受益的機構在停止接受捐款之後仍能維持各種助人的活動，而不要捐款一停，機構也即刻停止行善。
洛克菲勒雖然捐獻時要求下屬把握以上四大原則，但他本人並非博學多聞，往往有錢也不知應捐向何處，隻好求助兒子及助手凱特等人。正好年輕能幹的小洛克菲勒見識廣博、頭腦聰穎，往往能引導他父親走向新領域。例如，鼓勵他捐助科學方麵的發明、教育方麵的振興和人才的訓練等。精力旺盛的凱特會去發掘人才，又知道如何將理想付於現實。
兩個年輕人不停地建議、策劃，然後交與經驗豐富、飽經世故的洛克菲勒做最後的裁奪。他們三人合力把賺來的錢，有計劃地用在慈善事業上，建立日後多人受益的四大慈善機構：1901年建立“洛克菲勒醫學研究中心”，1903年成立“普及教育委員會”，1922年成立“洛克菲勒基金會”，1918年成立“蘿拉·史貝爾曼·洛克菲勒紀念委員會”，這四個慈善機構前後捐了四億四千多萬美元。
首先，先讓我們來看看“洛克菲勒研究中心”成立的過程。在1879年，凱特返家度假之際，認識一位在醫學院求學的年輕朋友，這位年輕人不但讓凱特知道許多醫學常識和醫學界的情況，並借與他一些醫學院的課本。凱特在他的感染及書本的影響之下，認為當時美國的醫學界太過落後，趕不上其他歐洲先進國家。隨即異想天開地向洛克菲勒建議設立一所醫學研究中心，以提高美國醫學界的水準，甚至於可以造福世人。凱特一不做二不休的個性，使他在提議之後就展開工作，請來律師默菲與他一起籌備。
起先，當他們向醫學界人士提起這項計劃時，反應很冷淡。等到小洛克菲勒向他家庭醫生小兒科權威的郝特博士談起之後，才扭轉了全局。郝特博士又帶來三位友人：赫得醫生、普頓醫生及皮格斯醫生共商大計。
1901年年初時，小洛克菲勒對這四位醫生說：“如果我們家族每年能捐兩萬美元，連續捐十年，你們看能做些什麼來振興美國的醫學界？”他們四人於是去請教當時醫學界領袖魏爾克醫生，並邀請任教於哈佛的史密斯醫生及任教於賓州大學的費萊斯諾醫生共同研究。這七個平均年齡隻有三四十歲的年輕人終於於1901年年底成立了研究中心，魏爾克醫生任主任，普頓任副主任，郝特做秘書，赫得管財政。資金是兩萬美元一年，連續資助二十年，研究的範圍由魏爾克指示。中心仍遵照洛克菲勒一貫的主旨，先進行小規模地研究，再慢慢擴大範圍。洛克菲勒不肯把他的名字放在董事會上，隻是鼓勵這些研究人員全心全意為美國醫學界求進步。
研究中心起初進行得並不理想，因為這批富有雄心的醫生不限製研究的範圍與項目，讓中心的醫生各人探討各人的問題，結果不但不能創新反而顯得散漫，終於引來許多旁觀者的批評，認為美國大概無法進行如此高深的醫學研究。
研究中心的人員仔細調查原因後認為：一則固然是研究的目標不明顯，二則因為中心的資金太少，人手不夠齊全。所以他們又上呈洛克菲勒，要求擴大範圍，增加資金。洛克菲勒看了建議書後允諾再添一百萬美元改組。於是選出魏爾克醫生與費萊斯諾醫生擔任研究部門的首腦。費氏曾就讀於約翰·霍普金斯大學，後來遊學歐洲，學問廣博，返美後任教於賓夕法尼亞大學，是個細心、對科學有著狂熱研究興趣的人。
1904年，新改組的研究中心成立，由費氏帶領許多知名的美國醫生共同研究。到1906年，洛克菲勒在東河的六十六街又置下一幢大樓，正式成為研究中心的辦公室。當時中心內分為病理學、生理學、藥劑學及生物學四大部門，每位名醫都擔任一項重要的、有心得的研究。洛克菲勒仍不斷地資助各方麵的需要。